Oppdateringer innen tauopatier • MDS-kongressen 2025

Dr. Yaroslau Compta: Hallo. Det er en glede å være her, og tusen takk til MDS-podkastkomiteen for at dere inviterte meg til å diskutere nyheter innen det brede feltet tauopatier.

Dr. Sara Schaefer: Som alle dere som har lyttet [00:01:00] til kongressserien vår tidligere vet, skal vi hovedsakelig gjennomgå oppdateringer fra det siste året innen temaet vi har valgt, som i dag er tauopatier. Jeg vil starte med en generell idé om hvordan vår konseptualisering av tauopatier har utviklet seg.

Det virker som om vi stadig kommer opp med nye diagnostiske kriterier. Det finnes en kortikobasal type PSP og omvendt. Og jeg vil gjerne høre dine eksperttanker om din konseptualisering av tauopatier.

Dr. Yaroslau Compta: Ja, absolutt. Noen ganger får vi følelsen av at jo mer vi lærer, desto mindre vet vi. Men vi beveger oss videre, og jeg tror at vi beveger oss i samme retning som mange andre sykdommer innen vårt felt. Så vi beveger oss mot en mer, ikke utelukkende biologisk drevet definisjon, men i det minste et klinisk biologisk konsept for tauopatiene.

Og de to viktigste tauopatiene vi har med å gjøre er åpenbart PSP og kortikobasal degenerasjon. Så ja, vi [00:02:00] har fortsatt fra 2017, så det er allerede åtte år siden, MDS PSP-kriteriene, som jeg tror var nye, og har bidratt til feltet på grunn av introduksjonen av noen svært rutinemessige og allment tilgjengelige biomarkører som MR-avbildning for å utelukke andre tilstander, men også for å inkludere for første gang måling av mellomhjernen, enten på strukturell MR eller også ved nukleærmedisinsk avbildning. Og også konseptet med "antydende PSP"-tilfeller, som er ment å være som en proxy for prodromale eller svært tidlige PSP-tilfeller som i passende forskningsmiljø kan hjelpe oss med å validere biomarkører for tidlig diagnose og til slutt rekruttering av svært tidlige tilfeller til kliniske studier. Så dette er noe som er bra, synes jeg, med de nåværende tilgjengelige PSP-diagnostiske kriteriene. Når det gjelder kortikobasal degenerasjon, er kriteriene som er mest brukt, Armstrong og [00:03:00] kollegenes fra 2013, litt eldre, og PSP-studiegruppen jobber kontinuerlig med å revidere, revidere og oppdatere dem. Følg med i denne forbindelse.

Dr. Sara Schaefer: Og når vi ser på patofysiologien til disse lidelsene, lærer vi mer og mer om kopatologi, som det ble snakket mye om på fjorårets kongress, og til og med induserte tauopatier som i tilfellet med IgLON5. Og har du noen kommentarer om de aspektene ved tauopatier som bare tilfører et helt annet element til ting?

Dr. Yaroslau Compta: Ja, definitivt. Dette er et annet veldig viktig tema, og ja, jeg hadde gleden av å snakke om dette i plenumssesjonen i Philadelphia i fjor, om ko-patologi. Vi pleide å tenke i form av et klinisk bilde og en enkelt patologi, men i fjor på konferansen sa alle allerede at denne regelen ikke gjelder lenger. Regelen er ko-patologi snarere enn unntaket, slik vi pleide å tenke i gamle dager.

Svært viktig, og spesielt fordi vi nå kan måle det, er synuclein-ko-patologien i taopati. Så jeg tror det er økende interesse for dette, og bare fordi vi kan måle det ved hjelp av frøamplifiseringsanalyser for alfa-synuklein. Så det er et økende antall studier på dette. Og jeg tror at tallene som rapporteres samsvarer godt med de fra nevropatologiske studier. Så dette gjør funnene konsistente og lette å tro på. Så mellom 10, 20, i noen få studier, en litt til og med litt høyere prosentandel av positive alfa-synuklein SAA-resultater hos PSP- og kortikobasal degenerasjonspasienter. Så dette er noe viktig, fordi dette kan påvirke resultatene av kliniske studier. Vi ser på resultater av kliniske studier, noen ganger negative resultater.

Jeg vil også diskutere den nylige utviklingen i kliniske studier av tauopatier, og dessverre har vi nettopp fått vite om det negative resultatet av ORIONs kliniske studie [00:05:00] som brukte en oral forbindelse som forsøkte å redusere eller forbedre endoplasmatisk retikulum og mitokondriestress i PSP. Og dessverre, som jeg sa, var den kliniske studien negativ. Men for eksempel vet vi ikke om disse pasientene, noen av dem hadde ren patologi, noen av dem var positive for alfa-synuclein, og dette kan påvirke. Man kan tenke at 10 til 20 % av positive tilfeller er en liten prosentandel av tilfellene, men i en klinisk studie kan dette fortsatt utgjøre en forskjell og utelukke et legemiddel som ellers ville vært nyttig.

Så dette er noe vi absolutt må ta mer hensyn til.

Dr. Sara Schaefer: Så du snakket om hvordan vi kan identifisere synuclein, og selvfølgelig kan vi identifisere amyloid nå in vivo. Hva med tau? Hvor står vi med det? 

Dr. Yaroslau Compta: Ja, tau, slik som synuclein pleide å være tidligere, i hvert fall i laboratoriestudiene, er som en tøff nøtt å knekke. Vi har prøvd å gjenspeile suksessen til SAA [00:06:00]-historien med alfa-synuclein med tau, men dette er vanskelig. Byron Coy-gruppen publiserte for noen år siden SAA-teknikken for en gjentatt tau i CSF, og resultatene var lovende, men likevel ikke så spesifikke som ønskelig.

Så det finnes andre erfaringer. For eksempel publiserte Gabor Kovacs team med Ivan Martinez-Valbuena og andre team lovende resultater innen hud i fjor. Men vi trenger fortsatt å lære mer om dette, for eksempel var teknikken i en av studiene positiv ved PSP, men overraskende nok negativ ved kortikobasal degenerasjon.

Man kan argumentere for at dette var tilfeller med kortikobasalt syndrom, og kanskje ikke alle hadde underliggende tauopati, men vi trenger fortsatt å lære mer om dette. Og Gabor Kovacs, en av medlederne i PSP-studiegruppen, er i ferd med å gjennomføre en multisenterstudie for å lære mer om denne teknikken som brukes i hudbiopsi og om dette kan overvinne vanskelighetene vi har med CSF. Men [00:07:00] CSF er fortsatt en god kandidat som en flytende biomarkør for SAA og for fire repeterte tau, og flere studier pågår på dette.

Og så, fra laboratoriebiomarkører til avbildningsbiomarkører, har vi nukleærmedisinske avbildningsteknikker. Og her har vi utnyttet spor som er utviklet for Alzheimers sykdom. Og jeg synes andre generasjons spor er ganske lovende.

Vi har ganske mange av dem, som for tau. Men PI-2620, og spesielt gruppen fra München i Tyskland, har publisert mange interessante studier når det gjelder tidsvinduet for å lese resultatene, som opptakstiden på 20 til 40 minutter. Og så andre studier som ikke bare bruker PET-avbildning, men også bruker autoradiografi i post mortem hjernevev, og viser at det sannsynligvis er den neuronale og oligodendrogliale komponenten snarere enn den astrocytiske som driver bindingen eller affiniteten for bindingen av forbindelsen. Så jeg tror at denne PET-avbildningen, åpenbart denne [00:08:00], er mye dyrere enn visse laboratorieteknikker for bruk av biologiske væsker, og du trenger radiosikkerhet og passende fasiliteter for å utføre dem. Og sannsynligvis vil det være tilgjengelighetsproblemer i fremtiden hvis vi tenker på hvordan samfunnet og globalt tenker på hvordan folk skal få tilgang til disse nye biomarkørene.

Dr. Sara Schaefer: Vi diskuterte litt om ORION-studien tidligere. Finnes det noen andre kliniske studier som du har fingeren på pulsen til som du er spent på å se resultatene av, eller som allerede har resultert i tauopatier? 

Dr. Yaroslau Compta: Dette er et veldig viktig tema, nåværende og fremtidige kliniske studier innen feltet. Det finnes to hovedtilnærminger til kliniske studier av PSP. Og åpenbart er en av dem rettet mot tau, fordi dette er en veldig viktig del av tilstanden og den underliggende patologien. Energi, men vi bør ikke glemme [00:09:00] ikke-tau-tilnærminger.

Fordi dette kan være nyttig og ha en innvirkning også i fremtiden.

 Så når det gjelder å målrette tau-patologi, har vi flere forskjellige alternativer. Jeg nevnte den negative kliniske ORION-studien.

Og så pågår det en klinisk studie også med en oral medisin, et eksperimentelt legemiddel, tagreterende OGAS. Så det er en design som fjerner O-glykosylacetylterminalen av tau-proteinet. Og ved å fjerne den, gjør det det lettere for tau å bli fosforylert. Noe som, som vi vet, er noe galt med PSP.

Så denne kliniske studien er en multisenterstudie som pågår, bare screeningen ble nylig avsluttet, men det må fortsatt sees om det ikke er noen screeningsfeil, og om rekrutteringen faktisk vil bli stoppet. Så jeg håper at vi i fremtiden vil få vite om resultatene.

Det finnes også tidlige fase én- og fase to-studier som bruker andre tilnærminger som reduserer [00:10:00]-ekspresjonen av tau-genet, for eksempel ved hjelp av antisense-oligonukleotider. Så dette er et annet område som vurderes.

I tidligere utviklingsstadier har vi også interessante konsepter som kan være et alternativ til svikten til anti-tau-antistoffene som gjentatte ganger, i forskjellige kliniske studier, har vært negative. Men vi har alternativet å bruke nanolegemer eller intralegemer som kan fjerne det intracellulære tauet, tauet som er inne i cellene. Så dette er definitivt noe vi bør følge med på.

 Når det gjelder ikke-tau-veiene, har vi betennelsen.

  Betennelse er en svært viktig signalvei og mål for alle nevrodegenerative tilstander, som Alzheimers og Parkinsons. Og tauopatier er ikke et unntak. Og her kan den adaptive informasjonen når det gjelder å målrette interferon, eller T-cellene, også være fremtidige tilnærminger.

 Jeg tror at alle disse nåværende og pågående forsøkene, og de fremtidige forsøkene som kan oppstå fra disse alternativene, kan kaste [00:11:00] mer lys over hva vi vet om PSP, og forhåpentligvis gi håp til samfunnet for å bekjempe disse tilstandene.

Dr. Sara Schaefer: Du har absolutt gitt meg litt håp som kliniker som behandler disse pasientene, så jeg synes du gjorde jobben din der. Jeg vil avslutte med å snakke litt mer om hva PSP-studiegruppen til MDS driver med, hva dere har jobbet med det siste året, og hva deres prioriteringer er fremover.

Dr. Yaroslau Compta: Vi har jobbet med tre hovedprosjekter. Det ene er å vurdere en global gjennomgang av PSP. Og å prøve å identifisere og diskutere forskjeller som noen ganger kan oppstå i forskjellige lokalsamfunn og forskjellige deler av verden.

 Noen ganger kan disse tolkes som en del av etniske og genetiske forskjeller, også eksponering for miljøgifter, forurensende stoffer eller relatert til kosthold.

Så dette er noe vi jobber med. Og fremtiden her [00:12:00] prøver å slå sammen eller dele data fra store registre som bygges opp. 

Å slå sammen disse dataene vil gi oss større tall. 

 Gruppens andre hovedprosjekt handler om biomarkører, fordi få rutinemessig anvendte biomarkører ble inkludert i de nåværende tilgjengelige MDS PSP-diagnostiske kriteriene. 

Men det har vært mange forskningsresultater når det gjelder avbildning og biomarkører.

 Så vi mener det er et godt tidspunkt å gjennomføre en systematisk gjennomgang.

Og vi har nettopp gjennomført en undersøkelse om hvordan vi bruker, og i hvilken grad, de rutinemessige biomarkørene blir brukt. [00:13:00] 

 Og det siste prosjektet omhandler tilfeldig PSP-patologi, fordi noen studier har antydet at det er mye vanligere enn vi forventet.

 Og det finnes også andre interesseområder.

Dr. Sara Schaefer: Takk for denne fascinerende oversikten over tauopatier og PSP og kortikobasalt syndrom og biomarkører og alt annet. Jeg lærte absolutt mye, og jeg håper at våre [00:14:00] lyttere også gjorde det. Og takk for arbeidet ditt i PSP-studiegruppen. Det høres ut som du har en rekke interessante oppgaver foran deg, inkludert mye dataanalyse.

Takk for at du ble med oss ​​i dag.