Årets MDJ-forskningsartikkel: Mikrogliaaktivering ved isolert REM-søvnforstyrrelse

I år går prisen for beste forskningsartikkel til mikroglial aktivering og progresjon av nigrostriatal dysfunksjon ved isolert REM-søvnforstyrrelse. Studien undersøker rollen til mikroglial aktivering, som er nært knyttet til hjernens immunrespons hos personer med isolert REM-søvnforstyrrelse, som er et sentralt prodromalt stadium av synukleinopatier.

Jeg er glad for å ha med meg i dag den korresponderende forfatteren, dr. Victor Hvingelby fra Institutt for nukleærmedisin og PET ved Aarhus Universitetssykehus i Danmark. [00:01:00] Victor, gratulerer med denne anerkjennelsen og velkommen til podkasten.

Dr. Victor Hvingelby: Tusen takk. En glede.

Dr. Michele Matarazzo: Så før vi går inn på selve studien, la meg begynne med prisen. Listen over forfattere på denne artikkelen er virkelig imponerende.

Dette var et enormt samarbeid. Hvordan mottok du og dine medforfattere nyheten? Og hva betyr denne anerkjennelsen for deg og for arbeidet ditt?

Dr. Victor Hvingelby: Selvfølgelig er det en anerkjennelse av hele teamets innsats. Så det er en stor ære, spesielt når man jobber med bevegelsesforstyrrelser, ønsker man å bli anerkjent av Movement Disorder Society. Det er nest viktigere enn å bli anerkjent av pasientene selv.

Jeg ville si det. 

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Og la oss nå dykke litt ned i bakgrunnen for studien. For lyttere som kanskje ikke er så kjent med den, kan du forklare hva isolerende REM-søvnforstyrrelse eller RBD er, og hvorfor det er en så viktig tilstand innen bevegelsesforstyrrelser? 

Dr. Victor Hvingelby: Ja, så bare for å forklare kort, isolert REM-søvnforstyrrelse er generelt sett når du [00:02:00] legger deg til å sove, er det en frakobling eller dissosiasjon av underkroppen fra motorsystemet ditt. Så du beveger deg ikke mens du sover. Du utfører ikke drømmene dine i isolerte REM-søvnforstyrrelser av grunner som ikke er helt klare ennå. Denne nedstengningen av kroppen av en eller annen grunn fungerer ikke ordentlig.

Så vi har pasienter som lever ut drømmene sine. Hvis du drømmer at du blir jaget av en drage, la oss si at du løper rundt i stuen eller på soverommet og prøver å flykte. Så, det er det lange og korte med lidelsen. Grunnen til at den er så viktig, er at for Parkinsons sykdom og annen Parkinsonisme har det vært velkjent en stund at sykdommens patofysiologiske prosess starter år og til og med tiår før det blir en gjenkjenning eller diagnose stilt. Og i mange tilfeller kan du kanskje oppdage dette prodromale stadiet med tilbakevirkende kraft, og for Parkinsons er det velkjent at tiår før manifestasjon av Parkinsons vil mange pasienter miste luktesansen, og de har kanskje ikke vært klar over at dette er et tidlig tegn.

Så [00:03:00] det viktigste med isolert REM-søvnforstyrrelse er at det faktisk er et gjenkjennelig prodromalt syndrom for Parkinsons sykdom. Så det gir oss faktisk et innblikk i de tidlige eller prodromale stadiene av sykdommen.

Dr. Michele Matarazzo: Ja. Perfekt. Så i utgangspunktet ser vi på personer med isolert REM-atferdsforstyrrelse, vi ser på personer som har høy sannsynlighet for å få Parkinsons sykdom eller relaterte lidelser i de kommende årene. 

Dr. Victor Hvingelby: Ja.

Dr. Michele Matarazzo: Greit. Så det er det definitivt. Det høres ut som en veldig viktig tilstand og situasjon å se på når man vil forstå patofysiologien til Parkinsons sykdom bedre, og også noen andre parkinsonismer som du nevnte. Men hvorfor bestemte du deg for å fokusere på mikrogliaaktivering?

Dr. Victor Hvingelby: Ja. Så grunnen til at mikroglia er interessante i denne forbindelse er at det er et veldig hett tema akkurat nå. Spørsmålet om nevroinflammasjon i en rekke lidelser, ikke bare i parkinsonisme, men faktisk i mye av nevrologien. Og det er en spennende idé at betennelse i hjernen på en eller annen måte kan være relatert [00:04:00] til patofysiologien eller nevrodegenerasjonen som vi ser ved Parkinsons sykdom. Og av den grunn, det er derfor mikroglia er interessante fordi de er liksom, jeg kommer nok til å irritere noen patologer ved å si dette, men de er monocytter i sentralnervesystemet, forskjellige cellelinjer, men

Dr. Michele Matarazzo: Du mottar en pris. Du kan, du har lov til å gjøre noen sinte.

Dr. Victor Hvingelby: Ja. 

Dr. Michele Matarazzo: La oss nå snakke om studien og studiens design. Du brukte to forskjellige PET-skanninger, PK 11195, for å måle mikroglial aktivering og F-Dopa for å måle den dopaminerge funksjonen.

Hvordan fungerte studien? Hvordan utformet du den?

Dr. Victor Hvingelby: Så vi hadde, i de innledende stadiene hadde vi en kohort av iRBD-pasienter som ble skannet med PK 11195 og med F-dopa. Og så hadde vi også en kontrollgruppe. Som ble skannet med PK 11195 for å få baseline, fordi det vi er interessert i her er i hovedsak betennelsen, spesielt i den substantielle nigra, ikke sant?

Så vi hadde kontrollgruppen for å ha en slags grunnlinje å sammenligne med i iRBD-kohorten. [00:05:00] Etter tre år skannet vi iRBD-pasientene på nytt med F-dopa, den dopaminerge sporstoffet, for å se i hvilken grad nigro-nevroinflammasjonen eller mikroglial aktivering forutsier eller korrelerer med dopaminerg degenerasjon over tid hos disse pasientene.

Yeah.

Dr. Michele Matarazzo: Og la oss nå fortelle meg hva som var hovedfunnene i studien?

Dr. Victor Hvingelby: Ja. Jeg mener det er flere, men jeg tror det mest slående eller viktigste er at når man ser på pasientene som hadde den høyeste PK 11195-bindingen i substantia nigra ved baseline, hadde de mer betydelig dopaminerg degenerasjon over tid. Og det så også ut til å være mer utbredt.

Jeg mener, områdene av det nigrostriatale systemet som var påvirket var større hos disse pasientene sammenlignet med de pasientene med en lavere grad av mikroglial aktivering ved baseline. Ja, så jeg tror det er det viktigste, det store funnet, jeg vil si ja.

Dr. Michele Matarazzo: Så vi kan si at mikroglial aktivering kan forutsi [00:06:00] graden av nevrodegenerasjon fra et dopaminergt synspunkt.

Dr. Victor Hvingelby: Det ser ut til å være tilfelle. Ja, en større grad eller en høyere grad av nevroinflammasjon i nigra predikerer, det ville være den typen svak inferens som ville være at det predikerer høyere dopaminerg degenerasjon over tid. Jeg mener, du kan formulere det litt sterkere, eller du kan spekulere litt sterkere og si at det ser ut til å være en viss korrelasjon mellom disse to, og det reiser åpenbart spørsmålet om i hvilken grad de er årsakssammenhengende.

Dr. Michele Matarazzo: Før vi spekulerer i dette, da jeg leste en artikkel, var det interessant for meg at det faktisk var fire pasienter som konverterte til manifest Parkinsonisme under oppfølgingen. Ga skanningene deres noen ekstra ledetråder eller informasjon?

Dr. Victor Hvingelby: Ja. Så i den forstand synes jeg det er interessant å merke seg at av de fire iRBD-pasientene som konverterte, hadde tre av dem PK 11195-binding i substantia nigra som var minst ett og et halvt standardavvik over kontrollgruppens. Den fjerde [00:07:00] personen som konverterte mens de hadde lavere nigral-nivåer, hadde PK 11195-binding i nigra ved baseline.

De hadde også en av de laveste, eller mest utbredte, dopaminerge degenerasjonene ved baseline, noe som indikerer at de sannsynligvis var nærmere konvertering uansett. Dette reiser et spørsmål om vi aksepterer eller vurderer hypotesen om at nevroinflammasjon er årsakssammenhengende, og det reiser noen interessante spørsmål om tidslinjen eller dynamikken til betennelse i forhold til dopaminerg degenerasjon hos disse pasientene.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. La oss nå spekulere litt i det. Hva tror du disse funnene forteller oss om rollen til nevroinflammasjon i de tidlige stadiene av Parkinsons sykdom?

Dr. Victor Hvingelby: Ja. Så jeg tror det reiser noen viktige spørsmål. Da vi så på baseline, var det veldig tydelig at pasienter med iRBD hadde høyere PK 11195-binding sammenlignet med friske kontrollpersoner. Og det som også ser ut til å være tilfellet med funnene i denne artikkelen, er at det ser ut til å indikere at [00:08:00] høyere binding ved baseline indikerer en større relativ grad av dopaminerg degenerasjon over tid.

Så det indikerer i det minste at disse er korrelert. Det kan være at det er et epifenomen, at dette er prosesser som går parallelt. Vi kan ikke si det basert på denne artikkelen, men i det minste ser det ut til at de er korrelert med, du vet, det kan være med en tredje, ukjent prosess, eller det kan være årsakssammenhengende.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Jeg liker at du er forsiktig med det, at korrelasjonen ikke er årsakssammenheng. Det er et klassisk problem i forskning, men disse funnene peker definitivt mot i det minste to prosesser som kan være relatert til hverandre. Og det er noe veldig interessant.

I denne studien brukte du en TSPO PET-tracer, som er et av hovedmålene for nevroinflammasjons-PET. Du tror at bruk av et annet mål, som for eksempel imidazol-2-bindingsstedet, monoaminoksidase B eller fosfodiesterase 4B, jeg mener en annen nevroinflammasjons-PET-tracer. Tror du at bruk av en [00:09:00] annen tracer kunne ha fortalt oss en annen del av historien?

Dr. Victor Hvingelby: Jeg mener, det kunne absolutt ha fortalt oss en annen del av historien, men jeg tror det generelle kjennetegnet ved enhver nevroinflammatorisk sporstoff er at de er sammenlignbare i den grad at de ikke er i stand til å skille pålitelig mellom nevroinflammasjon som en nevrobeskyttende prosess eller som en nevrodegenerativ prosess. Så jeg tror at i så måte er de sammenlignbare. Og det samme gjelder for en TSPO-sporstoff, vil jeg si. Og jeg tror det faktisk er en del av grunnen til at jeg synes denne studien er så interessant, fordi vi vet at ved noen sykdommer på bestemte tidspunkter, selv under Parkinsonisme, så det ut til at mikroglia utøvde en nevrobeskyttende effekt. Og så på et tidspunkt, av grunner vi ikke er helt sikre på ennå, endrer dette seg. Så det blir, ikke sant? Og jeg tror det faktisk kan være en del av det vi ser her.

Så jeg tror at det å velge en annen tracer kunne ha fortalt oss en annen del av historien, men jeg tror den avgjørende delen av historien fortsatt er den tidsmessige dynamikken til nevroinflammasjon [00:10:00] og den dopaminerge degenerasjonen. Og det gjør jeg ikke, og jeg tror at i den forstand, ja, de fleste tracere er likeverdige i så måte.

Det hadde vært fint om vi en gang i fremtiden hadde mer målrettede nevroinflammatoriske spor, eller at vi mer pålitelig kunne skille mellom disse typene betennelse, beskyttende og degenerative. Men vi er dessverre ikke helt der ennå.

Dr. Michele Matarazzo: Flott. Nå nærmer vi oss slutten av dette intervjuet. Hva er de neste stegene for gruppen din? Hva planlegger dere å fortsette med for å studere rollen til nevroinflammasjon i dette stadiet av sykdommen eller generelt, ved Parkinsons sykdom eller ved REM-søvnforstyrrelse. 

Dr. Victor Hvingelby: Jeg kan selvsagt fortelle deg at min etterfølger i gruppen min har jobbet med samme kohort, og han undersøker også noen av disse tidsmessige dynamikkene i nevroinflammasjon og dopaminerg degenerasjon. Så det er mer å komme i denne forbindelse. Og jeg tror personlig, for min egen skyld, at det fortsatt er mye arbeid som må gjøres angående nevroinflammasjon, ikke bare innen parkinsonisme, men også innen relaterte lidelser.

Så absolutt.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Victor, gratulerer igjen til deg og resten av teamet for denne enestående [00:11:00] anerkjennelsen. Og takk for at du ble med oss ​​i dag,

Dr. Victor Hvingelby: Takk skal du ha.

Dr. Michele Matarazzo: Og takk til alle som lyttet i dag. Vi har feiret artikkelen, microglial activation and progression of nigrostriatal dysfunction in isolated REM sleep behavior disorder, som ble tildelt prisen for årets beste forskningsartikkel av Movement Disorders Journal. Artikkelen ble publisert i august 2024-utgaven og er tilgjengelig med åpen tilgang.

Ha det bra og vi sees i neste episode av MDS-podkasten.