Høydepunkter innen ataksi • MDS-kongressen 2025

Så tusen takk for at du ble med oss.

Dr. Jackson: Tusen takk for at jeg fikk være med. Jeg er så beæret over å få dele noen av innsiktene jeg har lært så langt denne uken, i løpet av det siste året og i ataksiens verden med dere. 

Dr. Sara Schaefer: Flott. La oss sette i gang. Kan du gi oss et inntrykk av noen av tingene som har vekket din interesse for litteraturen det siste året? Og jeg er sikker på [00:01:00] at det også vil gjelde noen av høydepunktene fra Kongressen?

Dr. Jackson: Så jeg antar jeg vil begynne å snakke litt om noe av forskningen som har kommet ut innen Friedrichs ataksi. Som dere vet, er Friedrichs ataksi den vanligste autosomalt recessive, spesielt pediatriske, formen for genetisk ataksi på verdensbasis. Og spennende nok har vi en av de første FDA-godkjente behandlingene, omaveloksolon, som har vært ute i et par år nå, og vi har brukt den som en sykdomsmodifiserende terapi ved Friedrichs ataksi. Den opprinnelige studien, MOXIe-studien, var den som ble brukt til å få FDA-godkjenning, som viste forbedring i Friedrichs ataksi-vurderingsskala etter ett års utfall. Og faktisk er et av de siste sammendragene de skal presentere, at den fireårige åpne forlengelsen har vist pågående sykdomsmodifikasjon, noe som fremgår av en forsinkelse i progresjonen av ataksi-vurderingsskalaen på 50 % sammenlignet med placebokontroll. Så virkelig gode nyheter der. Som dere vet, er det en livsbegrensende diagnose. Pasientene utvikler seg til uførhet, og kardiomyopati er ofte den viktigste dødsårsaken. Så det er veldig, veldig viktig å få pasientene på denne medisinen, identifisere og behandle den så snart som mulig.

Forhåpentligvis lærer vi mer når de presenterer mer av dataene sine. Men jeg var spesielt begeistret over å se i sammendraget deres at det heller ikke var noen progresjon i bulbærsymptomer i løpet av de fire årene. Det er utrolig. Så jeg tror definitivt det er noe å følge med på og lytte til.

Dr. Sara Schaefer: Det høres fantastisk ut for den pasientgruppen og alle som behandler dem. Hva med noen andre genetiske ataksier? Er det noe annet vi trenger å vite om?

Dr. Jackson: Ja. Én ting som er veldig nytt, og jeg tror flere og flere identifiserer og hører om, er denne genetiske enheten kalt SCA27B eller spinocerebellar ataksi type 27 B. Vi visste om den. SCA27 hadde eksistert en stund. Det er en gjentakende [00:03:00] ekspansjon i FGF14-genet og kan føre til cerebellar ataksi.

Men dette ble faktisk nylig oppdaget i 2022 av Pellerin-gruppen, og det er i hovedsak en repeterende ekspansjon i intronet, ikke i eksonet. Så det hadde ikke blitt identifisert før. Og selv om vi egentlig bare har visst om det i tre år nå, ser det ut til at det sannsynligvis vil overgå SCA3 som den mest utbredte formen for genetisk ataksi med debut i voksen alder.

Den er autosomal dominant, men pasienter presenterer seg i gjennomsnitt i sekstiårene. Så den bør faktisk være på radaren når du ser pasienter med ellers uforklarlig eller idiopatisk cerebellar ataksi. Så mye har blitt publisert nå. I løpet av det siste året kommer det mer og mer ut, bare når det gjelder naturlig historie, klinisk fenotyping av disse pasientene.

En studie hadde nylig vist at av tilfeller som ikke hadde blitt diagnostisert, ble omtrent 60 % til slutt funnet å ha SCA27B. Og jeg så faktisk på min kohort, av pasientene mine på ataksiklinikk de siste tre årene. [00:04:00] Av de som endte opp med å få en genetisk diagnose, har 47 % SCA27B. Definitivt noe å holde på radaren, og hvis pasientene ikke kan, eller forsikringen ikke dekker genetisk testing, er selv enkeltgentesting noe verdt å utforske.

Spesielt fordi det ser ut til at det finnes noen få medisinalternativer som ser ut til å bidra til å forbedre livskvaliteten og forbedre ataksisymptomer, spesielt Ampyra. Det har også kommet et par studier i år som viser at et flertall av pasientene som starter med Ampyra, som er en kaliumkanalblokker, ser ut til å ha ganske betydelig forbedring i ataksien, samt svimmelhetslignende symptomer. Jeg synes virkelig det er viktig å vurdere genetisk testing. Og hvis det ikke er mulig, er til og med empirisk behandling noe jeg gjør mer og mer nå i min ataksi-kohort. Bare fordi vi ikke har mange andre alternativer for behandling av disse pasientene med ataksi. Så ja, definitivt noe å utforske.

Ja. Og det er faktisk kommet ut et annet nylig sammendrag om SCA27B fra Pellerin-gruppen [00:05:00]. Og det var faktisk veldig interessant. Det fordypet seg på en måte i den somatiske ustabiliteten som er forbundet med denne populasjonen.

Bare for å ta et skritt tilbake, vi vet at mange av disse repeterende ekspansjonsforstyrrelsene kan være assosiert med somatisk ustabilitet. Så utenfor kimlinjecellene kan alle de somatiske cellene i løpet av ens liv faktisk utvide seg og trekke seg sammen når det gjelder antall repetisjoner. Og det finnes visse predisposisjoner for at denne ekspansjonen forekommer i forskjellige celletyper.

For eksempel, ved Huntingtons sykdom vet vi at striatum har en tendens til å utvide seg kraftig i løpet av livet. Og det er assosiert med sykdommens alvorlighetsgrad og rask progresjon. Så Pellerin, i et av deres sammendrag denne uken, skisserte hvordan SCA27B også har denne somatiske ustabiliteten, og det er spesielt i lillehjernen.

Så det hjelper oss ytterligere å forstå hvorfor disse pasientene har en dominerende cerebellar fenotype. Og jeg tror, ​​siden den tilstanden eller denne sykdomsformen er så ny, lærer vi bare mer og [00:06:00] mer om den. Og en virkelig fascinerende ting for meg med denne tilstanden er hvor bredt spekteret pasienter kan presentere. En tredjedel kan ha en tremor, som nesten ligner mer på en essensiell tremor-fenotype. Mange kan også ha vestibulopati. Flertallet av pasientene har det ofte. Så jeg tror den somatiske typen variasjon sannsynligvis vil bidra til å forklare hvorfor det er så mye fenotypisk variasjon.

Og forhåpentligvis lar det oss være på rett spor for å identifisere dem i klinikken, målrette dem for testing, og forhåpentligvis en dag vil det ha implikasjoner for hvordan vi kan behandle disse pasientene bedre.

Dr. Sara Schaefer: Det skal vi, det er utrolig. Jeg antar at min forståelse er at dette genetisk sett var veldig vanskelig å isolere eller identifisere på grunn av den introniske naturen. Og det får en til å lure på hvor mange andre sykdommer der ute vi kanskje ikke vet om ennå, og som vi kanskje finner ut mer om etter hvert som genetisk testing blir mer sofistikert.

Noen andre høydepunkter i løpet av det siste året eller på denne kongressen som du mener bør diskuteres?[00:07:00] 

Dr. Jackson: Jeg tror at noen ting som også har kommet mer og mer frem, er fremveksten av bærbare enheter, når det gjelder å hjelpe oss med å spore sykdomsutvikling, spesielt ved ataksi. Jeg tror det er mange fordeler med det, og det gir mulighet for litt mer objektive målinger over sykdomsforløpet for å hjelpe oss med å spore, og når vi har flere sykdomsmodifiserende terapier, muliggjøre bedre sporing i kliniske studier, osv. Så jeg så noen nylige rapporter, og her på denne kongressen har det vært noen sammendrag som har vist, både med RFC1-genet – som er assosiert med CANVAS, en annen faktisk den vanligste recessive formen for ataksi med debut i voksen alder – så vel som med Friedrichs ataksi. Begge sammendragene jeg refererer til så på bruken av bærbare enheter for å spore ataksi relatert til gange, og sammenlignet det med ataksivurderingsskalaen. Og de validerte det sammenlignet med ataksivurderingsskalaen.

Så jeg synes det er veldig spennende, [00:08:00] spesielt ettersom vi ser mer og mer på hvordan man kan kvantifisere og digitalt spore disse pasientene klinisk. Så det var noen andre ting jeg syntes var interessante fra det siste året innen ataksi.

Dr. Sara Schaefer: Flott. Takk for denne oversikten og for at du ble med oss ​​i dag.