Revisjon av de kliniske diagnostiske kriteriene for Parkinsons sykdom fra 2015 fra MDS

Og jeg har to av forfatterne med oss ​​i dag. Vi har Susan Fox fra University of Toronto Western Hospital, og Claudia Trenkwalder fra Paracelsus-Elena Hospital i Kassel og University Medical Center i Göttingen, Tyskland. Tusen takk til Susan og Claudia for at dere ble med oss ​​i dag.

Dr. Susan Fox: Glad for å være her. [00:01:00] 

Professor Claudia Trenkwalder: Yeah.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Før vi begynner å gå litt mer i detalj om artikkelen, la oss snakke om de kliniske diagnostiske kriteriene som er publisert fra MDS. Tro det eller ei, det er over et tiår siden de ble publisert, og de forankrer den kliniske ekspertdiagnosen. Og for å gjøre dette krever de påvisning av Parkinsons syndrom ved undersøkelse, og deretter en annen kombinasjon av eksklusjonskriterier, røde flagg og støttende trekk. Og avhengig av kombinasjonen er det to kategorier definert: klinisk etablert og klinisk sannsynlig Parkinsons sykdom. Hvor kom denne ideen om å revurdere disse diagnostiske kriteriene fra? Hvordan tror du dette kan forbedres?

Eller hva er manglene ved dagens diagnosekriterier?

Professor Claudia Trenkwalder: Så kanskje jeg kan starte med denne bakgrunnen og historien, og det ble initiert under mitt presidentskap ved MDS at vi så at disse kriteriene [00:02:00] allerede er ute i flere år og brukes, men andre bruker fortsatt UK Brain Bank-kriteriene. Og er det noe vi kan forbedre ved disse kriteriene kanskje? Og de er, synes jeg, veldig gode, veldig detaljerte. Men noen ganger er det tidkrevende, også for nevrologer og spesielt for kliniske forsøksdeltakere, hvis du ser på de mange støttende kriteriene, absolutte eksklusjonskriteriene, røde flagg, og som du nettopp sa, må du balansere dem. Selv om det ikke er nøyaktig skrevet hvordan du balanserer det. Det er mange kombinasjoner som kan skje, og derfor tenkte vi at med den nye og økende kunnskapen om også biomarkører, genetikk, som ikke er inkludert i disse kriteriene, kunne man kanskje forbedre det. Men det [00:03:00] første trinnet i alt dette er alltid å se på dem og sammenligne dem med data. Og for å gå litt tilbake til Jean-Martin Charcot, var Charcot egentlig den første som så på nevropatologi og kliniske symptomer og sammenlignet dem allerede på 19-tallet.

Og det var også han som avviste begrepet «paralyse agitans» for Parkinsons sykdom, fordi pasienter ikke nødvendigvis var lammede eller ikke trengte å skjelve hvis de ikke hadde skjelvinger, og han omdefinerte sykdommen og tok til orde for navnet «maladie de parkinson», som bare betyr Parkinsons sykdom. Så jeg tror han var den første.

Han [00:04:00] så på mange Parkinsons-pasienter ved Salpêtrière, og han så også på nevropatologien, og deretter definerte han sykdommen og definerte symptomene vi fortsatt bruker som kjernesymptomer, rigiditet, bradykinesi og muligens tremor. Og han skilte også tremor fra multippel sklerose-tremor.

Så jeg synes det var veldig nyttig å se på nevropatologien og de kliniske symptomene, og ettersom MDS-kriteriene ble etablert der ved hjelp av konsensus blant eksperter og litteraturgjennomgang, men ikke nevropatologien. Vi tenkte at det første steget kunne være å se på disse mange elementene, og dette er mer enn seks elementer fra støttende om 10 og 11 [00:05:00] eksklusjoner og røde flagg. Hvor gyldige er disse elementene? Kan vi finne data som beviser dem? Eller kanskje forkaste eller endre dem. Og derfor kom disse ideene, og vi diskuterte dette i MDS, og til slutt ble det enighet om å starte en ad hoc-komité for MDS-kriterier for Parkinsons sykdom. Målet med prosjektet var å utvikle en innledende uttalelse for å gi en kritikk av de nåværende kriteriene.

Skisser feltets behov, kanskje også inkludert biologi og genetikk i neste trinn, og foreslå hvordan en vei videre kan se ut. Og jeg tror dette var bakgrunnen for artikkelen, og deretter [00:06:00] startet arbeidet med nevropatologi og MDS-komiteene, og det passet alltid til vår balanse mellom kjønn og geografi, og jeg tror vi hadde en god blanding og en skikkelig ekspertkomité, og derfor kunne vi gjøre arbeidet i en ganske effektiv atmosfære, tror jeg.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Og du har gjort en enorm mengde arbeid så langt. Så for denne artikkelen har du gjennomgått alle tilgjengelige patologiske studier, kliniske patologiske studier med en bekreftet diagnose av Parkinsons sykdom, inkludert pasienter med atypisk Parkinsonisme. I denne utrolige mengden data prøver du å anvende MDS-kriteriene med tilgjengelig klinisk informasjon. Så hvordan syntes du det var utfordrende med retrospektiv anvendelse av kriteriene? Hva var utfordringene med denne metoden, og hvordan påvirker det din [00:07:00] tolkning av resultatene?

Hvis du kan utdype litt om metodene.

Dr. Susan Fox: Ja. Kanskje jeg kunne ta det på meg. Ja. Jeg tror det vi egentlig prøvde å gjøre var å se på hvert av de individuelle kriteriene, som du nevnte, støttekriteriene, kriteriene for absolutt eksklusjon og de røde flaggene individuelt. Og bare for å bekrefte om disse holdt seg da vi fikk den patologiske bekreftelsen, vet vi at tidligere studier, inkludert studier som du åpenbart er forfattet for, har sett på de overordnede kriteriene. Men det vi egentlig prøvde å trekke ut var de individuelle kriteriene og hvor nyttige disse var. Og jeg tror det var der vi møtte på noen vanskeligheter, utfordringer med å faktisk anvende den strenge formuleringen av kriteriene med artiklene vi hentet ut.

Og jeg tror noen av de viktigste utfordringene var den svært spesifikke formuleringen. For eksempel tidsrammen som var svært spesifikk [00:08:00] innenfor det røde flagget. For eksempel rask progresjon av gangvansker til rullestolbruk innen fem år etter sykdomsdebut, alvorlig ortostatisk hypertensjon innen de første fem årene.

Og det var en rekke av disse der det var en spesifikk tidsramme, og ofte var det ikke fanget opp i de kliniske dataene. Så det gjorde det litt vanskelig å være veldig spesifikk. Den andre vanskeligheten var innenfor de støttende kriteriene, jeg vil si der definisjonen sier en klar og dramatisk gunstig respons på dopaminerg behandling.

Så hva mener vi med tydelig og dramatisk? Jeg tror det er vanskeligheter her. Jeg tror vi som klinikere vet hva vi mener, men når vi prøver å anvende dette i en mer rigorøs setting, blir det faktisk litt utfordrende. På samme måte med motoriske fluktuasjoner, utvetydig og markert AV/PÅ forutsigbar slutt på dosen avtar.

Så dette var ofte ikke nødvendigvis klart definert, så vi måtte gjøre det beste ut av det vi kunne [00:09:00] innenfor de kliniske definisjonene. Så dette var noen av de, tror jeg, hovedutfordringene vi møtte når det gjaldt metodikken som anvender kriteriene på retrospektive kasusserier for å prøve å avgjøre hvor gyldige disse var i de patologisk bekreftede tilfellene.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Utmerket. Og totalt sett viste de individuelle elementene at de holder denne valideringen. De er tilstede i større grad i Parkinsons-gruppen sammenlignet med andre alternative diagnoser. Men hvis du må oppsummere resultatene, hvilke elementer i MDS-kriteriene kan potensielt forbedres? Kan du gi oss et sammendrag av hovedkonklusjonene.

Dr. Susan Fox: Ja. Så jeg tror, ​​igjen, å ta de individuelle elementene, som var målet vårt her. Så hvis vi tenker på de støttende kriteriene, var de som liksom holdt best levodopa-responsen. Innenfor de forbeholdene jeg nettopp nevnte. [00:10:00] Anosmi eller hyposmi var også et veldig spesifikt symptom, selv om det ikke fantes så mye data om atypisk Parkinsons sykdom.

Ting som kunne tas ut innenfor 2015-kriteriene var MIBG-spekteret, hvor vi faktisk ikke fant noen studier som rapporterte noen klinisk patologisk korrelasjon med denne undersøkelsen. Så det kan kanskje være overflødig, vi kan snakke om flere biomarkører senere, men det er åpenbart en innledende biomarkør som ble inkludert i 2015-kriteriene.

Når jeg ser på de absolutte eksklusjonskriteriene, tror jeg noen av dem kan være nyttige. Det er lite sannsynlig at du vil ha en pasient med Parkinsons sykdom sittende foran deg hvis de har tegn på lillehjernen, fravær av observerbar respons på en høy dose levodopa og har normal presynaptisk DaT-SPECT-avbildning.

Så disse ville alle ekskludere Parkinsons, og jeg tror at disse sannsynligvis var nyttige kriterier for absolutt eksklusjon [00:11:00]. Det innenfor den kategorien som vi syntes var kanskje mer utfordrende, var beskrivelsen av atferdsvarianter, frontotemporal demens, frontale kognitive endringer. Dette var igjen et svært uspesifikt symptom som har blitt beskrevet i en rekke serier, men ganske vagt og trenger kanskje en bedre definisjon.

Det andre symptomet som ingen faktisk hadde rapportert i kliniske serier, var Parkinsons trekk som kun var i underekstremitetene i over tre år. Kanskje det er et veldig spesifikt symptom folk ser etter, og det var kanskje ikke nødvendigvis dokumentert i noen av seriene vi fant.

Og så til slutt, blant de røde flaggene, tror jeg det er noen nyttige røde flagg å tenke på. En annen diagnose, ikke Parkinsons sykdom, var inspiratorisk strider, som tydelig ble sett ved MSA. Urinveisproblemer, mer vanlig ved MSA PSP, og deretter tidlige bulbære symptomer, igjen, mer vanlig ved PSP [00:12:00] MSA.

Så disse tre virker ganske nyttige. Den jeg tror er, sannsynligvis fordi den er den vageste, og vi fant ingen studier som hadde sett på dette, var fraværet av vanlige andre ikke-motoriske symptomer til tross for fem års sykdomsvarighet. Vi vet hvor vanlige ikke-motoriske symptomer er ved Parkinsons sykdom og sannsynligvis også innenfor atypisk Parkinsons, men den spesifikke underkategorien var det ingen reell klinisk informasjon om. Så kanskje den enten må defineres bedre eller kanskje bare fjernes hvis den ikke kommer til å være nyttig innenfor MDS-kriteriene.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Så jeg antar at noen elementer potensielt kan fjernes eller forenkles, og dermed gjøre diagnostiske kriterier litt enklere å anvende i klinisk praksis. Men jeg antar at det er utfordrende, som du sa, å være spesifikk og presis i definisjonen, slik at vi kan definere noen kliniske kriterier, og det er vanskelig å holde den balansen.

Når man analyserer [00:13:00] elementene individuelt, er det bare noen få som kan være fullstendig diagnostiske eller som kan utelukke Parkinsons sykdom. Så jeg antar det er veldig utfordrende å optimalisere MDS-kriteriene. Noen vil kanskje hevde at vi kan ha nådd taket for diagnostisk nøyaktighet med kliniske metoder.

Jeg vet ikke hvordan du planlegger å ta dette videre, eller hvordan du tror dette kan implementeres i praksis, hvordan du planlegger å gjøre disse endringene i MDS-kriteriene på en praktisk måte som enkelt kan brukes i klinisk praksis.

Professor Claudia Trenkwalder: Kanskje jeg kan legge til noe til dette, siden vi ikke har snakket om kopatologi ennå. Og det var veldig nyttig at vi hadde patologer i gruppen vår med Gabor Kovacs. Og selv fra dataene lærte vi mye om at mange av disse [00:14:00] kohortene hadde kopatologi og mange av tegnene som lignet på Parkinsons sykdom, men de hadde kanskje også tegn på tauopati i samme gruppe. Og hvis jeg husker det på klinikken, hadde vi ofte så mange spørsmål: Er dette en ekte Parkinsons-pasient, eller kan han utvikle en tauopati? Og løsningen på dette kan være at noen av disse vanskelige pasientene har begge deler, eller at de utvikler en kopatologi. Og jeg tror dette er et budskap vi også bør gi klinikerne våre, og dette gjør kliniske kriterier spesielt vanskelige.

Og spørsmålet er, bør vi virkelig gå for spesifisering og enda mer og mer spesifisering hvis dette ikke er målet hos noen pasienter. [00:15:00] Vi må vurdere to patologier, så jeg ville gått for færre, færre enkeltelementer. Som Susan nettopp sa, slett noen elementer, gå for de virkelig vanskelige, som ataksien hos Parkinsons-pasienter.

Dette eksisterer nesten ikke. Og tenk alltid på ko-patologi. Kanskje legge til ett element, mulig ko-patologi på grunn av noe sånt. Så hold det åpent, fordi bare sykdomsprogresjonen kan vise den virkelige formen, og i neste trinn er dette noe som bør diskuteres på et bredere nivå og med noen av våre eksperter fra nevrovitenskapen for å inkludere biologiske [00:16:00] kriterier og genetikk.

Og jeg tror at etter mer enn 10 år med MDS-diagnosekriteriene, og den økende kunnskapen vi har hatt de siste fem årene om alfa-synuclein RT-QuiC-tester og SAA-synuclein-aggregeringstester, må vi i det minste tenke på hvordan vi kan integrere den mye tekniske og laboratoriemessige informasjonen i noen nyttige kriterier.

Det er kanskje ikke tilgjengelig overalt, på hvert sted i hvert land, men hvis det er tilgjengelig, kan det gi nyttig informasjon. Og jeg tror nye kriterier må integreres, ikke bare klinisk. Og selv i MDS-diagnosekriteriene der luktesansen er nevnt, er nukleærmedisin nevnt, [00:17:00] så det er allerede en start, men man må kanskje utvide det.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Så jeg antar det er en refleksjon av utviklingen av kriteriene. Hvordan noen av disse undersøkelsene blir utdaterte eller ikke mye brukt i klinisk praksis, og hvordan andre biomarkører eller andre tester kan hjelpe. Et forslag om dette er ko-patologier. Jeg antar at det sannsynligvis er en av begrensningene ved kliniske patologiske studier generelt, at vi nå er veldig bevisste på forekomsten av ko-patologier ved Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative lidelser. Men det var sannsynligvis ikke tilfelle for noen tiår siden. Og noen av disse studiene evaluerte ikke tilstedeværelsen av flere patologer i detalj. Jeg tror Claudia, du diskuterte sikkert dette litt, men det var mitt neste spørsmål.

Hvordan passer du inn i disse kliniske kriteriene i den bredere definisjonen av Parkinsons sykdom med de biologiske definisjonene som nylig ble foreslått, og ikke bare biomarkørene, men også som vi diskuterte tidligere [00:18:00] avbildningsmarkører, genetikk og så videre? Jeg vet ikke om du har noe å tilføre diskusjonen, Susan.

Hva er dine tanker?

Dr. Susan Fox: Ja. Jeg tror det vi fant her er at ekspertene med sine definisjoner av MDS-kriteriene tilbake i 2015 stort sett har blitt bekreftet av det vi fant med patologisk bekreftelse. Så jeg tror disse kliniske definisjonene holder seg generelt, så jeg tror vi fortsetter å bruke det vi gjør.

Men som Claudia nevnte, og fremover, trenger det åpenbart å forbedres med moderne metoder som vi håper vil fortsette å forbedre vår evne til å diagnostisere en pasient med Parkinsons sykdom, spesielt ved å bruke de mange biomarkørene som vi utvikler som et felt innen avbildningsproteomikk, og åpenbart inkludert genetikk.

Kopatologidelen er helt klart kritisk. Og jeg tror den andre lærdommen jeg har fra dette er at vi fortsatt må fortsette å gjøre kliniske patologiske serier. Vi [00:19:00] må fortsatt gjøre den delen av forskningen, en del av vår kliniske behandling, om du vil, fremover må den fortsette og virkelig fokusere på disse pasientene med multippel patologi.

Og hvordan forbedrer det vår kliniske diagnose? Men jeg tror det jeg tar med meg herfra er at kriteriene generelt sett holder for å diagnostisere en pasient med Parkinsons sykdom. Men det er åpenbart at det å forbedre dette fremover er det vi planlegger å gjøre med moderne og kontinuerlige forbedringer av biomarkører.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Det er en tøff oppgave å påta seg, definitivt. Men jeg synes det er oppmuntrende når man ser på de kliniske patologiske studiene, og den diagnostiske nøyaktigheten, at ekspertdiagnosen sannsynligvis fortsatt er veldig høyt oppe på listen, og som du sa, er det noen ganger litt vanskelig å oversette den tankeprosessen til ord.

Men jeg tror nok at en forenkling av disse resultatene og en oppdatering basert på den nye utviklingen vil være svært nyttig i klinisk praksis og klinisk forskning. [00:20:00] Jeg vet ikke om du har noe å legge til diskusjonen. Hva er planene for denne oppgaven i MDS, de neste stegene for å komme videre?

Professor Claudia Trenkwalder: Så jeg tror de neste stegene vil handle om, dette er en del av MDS, og deretter se på den nye arbeidsgruppen eller komiteen endelig med mandatet til å etablere, vil jeg si, en forenklet versjon av MDS-kriteriene. Og som vi alle vet, krysser mange leger bare av for ja på MDS-kriteriene, men de sjekker aldri alle enkeltpunkter fordi det er veldig tidkrevende.

Så jeg foretrekker å ha kriterier som er virkelig ærlig kontrollert og kanskje enkle. Kanskje mindre spesifikke, men hvor spesifikke kan vi være? Og hvis vi legger til, som Susan sa, [00:21:00] andre teknikker, biologi, genetikk, kan dette hjelpe. Men vi lærer alle i løpet av denne erfaringen hvor viktig nevropatologi er, og at vi har mange ideer som eksperter og mange meninger, men til slutt, hvis det gjelder hjernen, kan historien være annerledes.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Det er helt avgjørende. Det kommer fra meg at jeg sannsynligvis er litt partisk, men ja, klinisk patologisk forskning er definitivt en veldig verdifull ressurs når det gjelder klinisk diagnose. Tusen takk Susan og Claudia for diskusjonen i dag. Og tusen takk til lytterne.

Jeg oppfordrer alle til å lese hele artikkelen i Parkinson's Disease Journal, og farvel for nå. [00:22:00]