Sykdomsmodifisering og Parkinsons sykdom: Klinisk studiedesign og populasjonsutvelgelse • MDS-kongressen 2025

Professor Tanya Simuni: Aloha. Takk for invitasjonen.

Dr. Mitra Afshari: Dette er et spesielt øyeblikk for meg, fordi jeg er tidligere student ved Northwestern Neurology Residency-programmet, og du ledet [00:01:00]-residency-programmet da jeg var der, så jeg har virkelig sett opp til deg i veldig lang tid.

Professor Tanya Simuni: Veldig stolt av hvor du er.

Dr. Mitra Afshari: Takk. Tanya, vi vil gjerne benytte anledningen til å høre fra deg, og høre fra deg mange års visdom angående modifisering av Parkinsons sykdom.

Vi har omtrent 30 år bak oss med sykdomsmodifiserende studier av Parkinsons sykdom, noe som er helt utrolig. Vi er veldig heldige. Dessverre har vi imidlertid ikke hatt mange suksesser.

Og det virker som om det er to viktige grunner til at vi ikke har lykkes. For det første griper vi kanskje inn litt for sent i sykdommen. Og for det andre er kanskje Parkinsonspasientene våre faktisk mye mer mangfoldige enn vi tror, ​​og behandlingene må være litt mer målrettede og personlige.

Så for det første problemet, har vi nå alle hørt om det nye rammeverket for biologisk stadieinndeling som du har vært en [00:02:00] del av å utvikle de siste par årene for å på en måte løse det første problemet.

Vi vil gjerne høre ditt perspektiv på dette, og litt mer med dine egne ord, om det nye stadiesystemet og hvordan det vil bli innlemmet i nye studier i løpet av det neste tiåret, om det er noen studier på gang som jobber med å innlemme det nå, eller om vi fortsatt er litt for unge til å gjøre det. Og også hva du ser som de primære utfordringene som kan dukke opp.

Professor Tanya Simuni: Mitra, du har støtt på to store utfordringer da vi fikk den første suksessen med vellykkede sykdomsmodifiserende studier. Når det er sagt, har vi lært mye underveis, så la oss dissekere det.

La oss begynne med, griper vi inn for sent? Historisk sett har et flertall av sykdomsmodifiserende studier rettet seg mot populasjonen definert som [00:03:00] «nylig diagnostisert» før de starter symptomatisk behandling.

Og grunnen til nydiagnostisering er at vi har fått så tidlig som mulig, frem til nå, til å identifisere disse personene.

Ingen terapi: det er en veldig enkel forklaring. Heldigvis har vi svært vellykket og effektiv symptomatisk terapi. Men når de først har startet, er det nesten umulig å dissekere effekten av den eksperimentelle sykdomsmodifiserende intervensjonen din uavhengig av symptomatisk terapi, på grunn av graden av effekt og på grunn av endepunktene vi bruker.

Så hvordan kan vi tilnærme oss det? Det er en populasjon som for tiden er definert som en prodromal populasjon. Det er en populasjon som har klinisk fenotype, som historisk sett over langsiktige [00:04:00] observasjonsdata, støttet av patologi, har høyere risiko for å utvikle den kliniske sykdommen som for tiden er definert som Parkinsons sykdom.

Det har ikke vært noen terapeutiske, sykdomsmodifiserende studier i den populasjonen av et par grunner. En grunn er, hvordan definerer du den populasjonen? Den er veldig bred. Den andre grunnen er, hvordan man identifiserer innenfor den populasjonen personer som forventes å utvikle seg innen en tidsperiode som er mulig for terapeutiske studier. Vi kan ikke kjøre medikamentstudier i 20 år. Ingen vil delta, og ingen vil betale. Og den tredje, som er veldig viktig, er mangelen på regulatoriske bestemmelser for begrepet prodromalpopulasjon.

Så hvor kommer den nylig foreslåtte [00:05:00] biologiske definisjonen og stadieinndelingsrammeverket inn i bildet?

Det vi som en stor gruppe interessenter, inkludert akademikere, industri, stiftelser, og viktigst av alt folk med levede erfaringer, har foreslått, er at for å øke suksessen til terapeutiske studier, må vi definere sykdommen biologisk. Og det betyr at vi har lært enormt mye om sykdommens biologi.

Vi vet at den underliggende proteinopatien er synukleinaggregasjon, og vi har endelig en biomarkør for synukleinpatologi som vi kan måle og teste hos levende individer. Basert på alle disse banebrytende oppdagelsene er den biologiske definisjonen av sykdommen veldig enkel. En person som har synukleinpatologi, basert [00:06:00] på en hvilken som helst validert test, har biologisk sykdom.

La meg advare, dette er forskningsrammeverket. Ikke alle vil utvikle den kliniske fenotypen av sykdommen, men analogien min er at noen som har forhøyet kolesterol, forhåpentligvis aldri vil få hjerteinfarkt, men vi må kjenne det forhøyede kolesterolet og gripe inn på det tidspunktet for at de ikke skal få hjerteinfarkt.

Så det er definisjonen. Den andre søylen er konsistent med en patologi. Og begge disse er at majoriteten av individer har dopaminerg dysfunksjon. Og det er faktisk forutsetningen for det motoriske syndromet Parkinsonisme, som definerer den kliniske diagnosen av Parkinsons sykdom i dag. Så dette er de biologiske søylene og åpenbart den genetiske underliggende siden, i hovedsak.

Så definisjonen er utgangspunktet. Den kommer ikke til å [00:07:00] identifisere den smale, svært utvalgte populasjonen du ønsker å rekruttere til studiene. Det er der du må stadieinndele individene. Vårt forslag til stadieinndeling, igjen, det er et forskningsrammeverk – det skal ikke brukes i klinikken – er at klokken starter fra biologien, utelukkende biomarkører. Populasjon, ingen klinisk fenotype. Og den populasjonen som bare kan identifiseres i forskningssammenheng er stadium én. Stadium to klinisk fenotype, biomarkører, men ingen funksjonsnedsettelse. Og så er individene som vi for øyeblikket definerer som nydiagnostiserte, majoriteten av dem, stadium tre. Og det er definert av biologi, klinisk fenotype, lett funksjonsnedsettelse, og deretter er progresjonen av stadiene basert på økende [00:08:00] grad av funksjonsnedsettelse.

Dette er en veldig lang innledning til spørsmålet du stilte. Hvordan kan vi gå tidligere frem? Med dette rammeverket kan vi identifisere individer med riktig biologi før den klassiske diagnosen Parkinsons sykdom.

Fase to, enten bare med biomarkør for synukleinpatologi, eller begge biomarkører for synukleinpatologi og dopaminerg dysfunksjon for å rekruttere til studiene.

Dr. Mitra Afshari: Det var utrolig. Takk for det fantastiske sammendraget. Det er så fantastisk å høre det med dine egne ord. Vi kan lese artiklene til kvalme, men å høre et sammendrag fra deg og hvordan du ser det med all visdommen bak det, og all erfaringen du har bak det, er virkelig utrolig.

Så, Tanya, for det andre problemet, den andre typen problem: du har vært en del av PPMI og også den store [00:09:00] Parkinson's Foundation PD-generasjonsgenetiske studien, hvor det virkelig er et stort press for å genetisk sekvensere så mange PD-pasienter som mulig, med målet å øke vår oppløsning i seg selv, på PD-biologi og utvikle mer målrettede terapier.

Så tror du at genetikk vil være nøkkelen, eller kanskje bare et godt utgangspunkt, når det gjelder å utvikle mer målrettede terapier for de nyere sykdomsmodifiserende studiene som vil bruke noe av det nye stadiesystemet?

Professor Tanya Simuni: Genetikk er definitivt pilaren. Dette gjenspeiles i det faktum at genetisk målrettede terapier er i klinikken, ikke sant? Og det er flere grunner til det. Det er med avansert terapi. Innen kreft, det er det avansert terapi i en rekke andre sykdommer, som [00:10:00] bringer oss nærmere konseptet med presisjonsmedisin.

Og som du godt vet, finnes GBA-rettet behandling i klinikken, LRRK-rettet behandling, i klinikken. Det er åpenbart vitenskapelig fornuftig og begrunnet å teste LRRK-rettet behandling hos LRRK-positive individer. Og på samme måte, GBA.

Et essensielt ubesvart spørsmål er om disse terapiene er anvendelige for personer som ikke bærer disse monogene variantene. Mye vitenskapelig bevis støtter det faktum at svaret er ja. Men igjen, det er her presisjonsmedisinen kommer inn i bildet. Hvordan identifiserer vi personer med "LRRK"-patobiologi? Hvordan identifiserer vi personer med GBA som patobiologi?

[00:11:00] Per i dag finnes det ingen svar. Det finnes noen banebrytende programmer som rekrutterer personer til studien av LRRK-rettet terapi. Men igjen, det er ikke definert for feltet. Og en av de svært praktiske grunnene til det, hvis vi begrenser LRRK-rettet terapi til LRRK-positive personer, vil vi behandle 1–4 % av personer med Parkinsons sykdom.

Så mer kommer, men det er definitivt dit feltet beveger seg.

Dr. Mitra Afshari: Fantastisk. Så i morgen skal du gjennomgå mange av disse studiene, nylige studier, pågående studier innen modifisering av Parkinsons sykdom på et av plenumsmøtene. Og jeg vet at du har mye å dekke i morgen, men kan du gi oss et kort sammendrag av de ulike overordnede virkningsmekanismene som har blitt dekket i tidligere studier? Vi snakket om de genetiske.

Professor Tanya Simuni: Vi dekker genetikk. Synuclein-målrettede terapier [00:12:00] er definitivt i forkant av sykdomsmodifiserende intervensjoner. Hvorfor? Fordi igjen, synuclein-aggregering er hjørnesteinen, bekreftende patologi for sykdommen. SNCA genetisk variant, fullt penetrerende, er assosiert med 100 % risiko for å utvikle klinisk fenotype av Parkinsons eller kognitiv fenotype.

Så alle pekere peker i den retningen. Og ettersom det har vært en rekke studier i fase to-utvikling, som testet synuclein-målrettingsterapier. De første studiene som kom inn var monoklonale antistoffer. Mer nylig er en studie av oralt synuclein-aggregeringsmolekyl. Ingen av disse studiene i fase to var positive. Noen var definitivt negative. [00:13:00] Én synuclein monoklonal antistoffterapi, Prasinezumab, utviklet av Roche, har rapportert resultater fra fase to-studien. Som alle vet er den offentlig tilgjengelig. De går glipp av sitt primære endepunkt, men tolket dataene som at de hadde nok av effektsignalene i de forhåndsspesifiserte sekundære endepunktene som førte til beslutningen om å gå inn i fase tre-studien, som jeg synes virkelig bør feires av samfunnet.

Om studien vil være positiv eller negativ, vil dataene vise, men feltet ville lære enormt mye av det.

Dr. Mitra Afshari: Og nå som vi har det nye biologiske rammeverket, tror du at vi potensielt må revurdere noen av stoffene som ble testet tidligere på de riktige pasientene? 

Professor Tanya Simuni: Det er et ladet spørsmål, ikke sant? Fordi du [00:14:00] stiller spørsmålet om studiene mislyktes fordi vi testet feil legemiddel, eller om studiene mislyktes fordi vi testet feil populasjon, eller på grunn av feil endepunkt.

Det kan være alle tre. Jeg tror at enhver studie etter at den er lest opp gjennomgår omfattende post-hoc-analyse, noe som er helt legitimt og nødvendig, forutsatt at enhetene som gjør det rapporterer det som post-hoc utforskende hypotesegenererende analyse. Utfordringen med post-hoc-analyse for biologisk definisjon og stadieinndeling ligger i det faktum at det frem til nå er få studier som krever innsamling av bioprøver, spesielt CSF, som kreves for biologisk karakterisering. Feltet er i endring. Og vi kommer til det om et øyeblikk, til ditt første spørsmål, finnes det studier som bruker [00:15:00] biologisk rammeverk. Men det er mye lærdom som kan videreføres fra i dag. Bare som et eksempel har vi publisert dataene om stadieinndeling av nylig avsluttede studier. Observasjonsstudie av PPMI, som pågår. To svært relevante intervensjonsstudier, monoklonale antistoffer. Den ene var den første Pasadena-studien med Prasinezumab, og den andre Biogen-studien med Cinpanemab.

Og bemerkelsesverdige resultater når man stadier den delmengden av befolkningen som hadde behov for biomarkører. Omtrent 75 % av dem er stadium tre NSD, som forventet, en nylig diagnostisert befolkning. Omtrent 25 % er i et tidligere stadium, så det kan være den befolkningen man ønsker å intervenere i med tanke på konseptet med tidlig intervensjon. Omtrent 10 % er i stadium fire. [00:16:00] Og hvis man ser på progresjonen av stadium fire kontra stadium tre, som forventet, hvis separasjonen er funksjonsnedsettelse, utvikler stadium fire seg raskere. 

Hvorfor er det relevant for kliniske studier? Varianter av populasjonen er den største fienden for pålitelige resultater fra studiene.

Så dette er lærdommene som kan tas med i dagens studier. Biologisk karakterisering av populasjonen gir ikke mening for å teste synuclein-målrettede terapier hos personer som ikke har synuclein. Ikke sant? Homogenisering av populasjonen, reduksjon av populasjonens varians for å få pålitelige avlesninger.

Og for å svare på det tidligere spørsmålet ditt, finnes det allerede studier som bruker et stadieinndelingsrammeverk for å rekruttere? Ja. Det finnes. I konseptutprøvingsfasen. Synuclein-testing, synuclein som definerer populasjonen, og åpenbart rekrutterer kun synuclein-positive individer.

Vi [00:17:00] lanserer en plattformstudie for forebygging i biologisk definerte prodromale populasjoner med NSD stadium 2B, for å teste potensielle sykdomsmodifiserende intervensjoner. Vi er veldig begeistret for det. Vi kaller det helt klart en læringsfase 2A-studie. Det er mye læring som må gjøres i den første fasen for å teste behandlinger i den populasjonen. Men feltet er definitivt i bevegelse, og må bevege seg i den retningen.

Dr. Mitra Afshari: Ser du digitale resultatmål som et potensielt verktøy vi kan legge til i verktøykassen vår? Så nå, med den nye biologiske definisjonen, trenger vi sannsynligvis noen nyere resultatmål. Vi er i en verden der alt er digitalt. Alt er teknologi. Jeg skal ikke slenge ut ordet kunstig intelligens, men hvordan ser du for deg at det passer inn i bildet?

Professor Tanya Simuni: Så digitale [00:18:00] endepunkter har blitt sett på en stund. Jeg har et lysbilde med tusen forskjellige dingser på bordet, og med et spørsmål: hvilken bør jeg bruke? Det er faktisk ganske frustrerende at til tross for en reell eksplosjon av digitale målinger som er i forbrukernes hender, bruker vi alle klokker, alle har telefoner, så her er det. Hvorfor kan vi ikke utvikle et mål som er bedre enn klinikerens forskerøye for å vurdere progresjon? For det er det vi trenger for kliniske studier, ikke sant? Et pålitelig mål som vil lese ut, spesielt i tidligfasestudier, over en kort periode. Og det er et par forklaringer på det.

Til tross for utallige verktøy har det ikke vært noen felles innsats for å utvikle disse på en [00:19:00] måte som er i samsvar med regelverket. Og det regulatorene vil spørre om: teknisk validering, klinisk validering, klinisk meningsfullhet. Hva betyr en z-skåreendring på 0.002, hvis den er statistisk signifikant, hva betyr det for individets funksjon? Det arbeidet pågår nå. En rekke enheter legger mye arbeid i det. Michael J. Fox Foundation har en stor portefølje som støtter disse tiltakene. Men per i dag har vi dessverre ikke en kokebok eller et verktøysett, og for å si, hvis du utvikler en fase to-studie, er dette ditt digitale mål som vil leses opp.

Vi har et verktøysett som sier at hvis du utvikler fase to-studien din, bør du inkludere dette som et minimum som ditt utforskende tiltak, og sannsynligvis ditt sekundære endepunkt.

Dr. Mitra Afshari: Det var en stor glede å prate med deg [00:20:00] i dag, Tanya. Vi gleder oss til foredraget ditt. Og jeg er veldig stolt av å kunne si at jeg var en av dine tidligere traineer. Jeg har lært mye av deg. Så takk for at du tok deg tid til å bli med oss ​​i dag, og Mahalo.

Professor Tanya Simuni: Det var en glede, og tusen takk for invitasjonen. Takk.