Nåværende genetiske landskap for bevegelsesforstyrrelser • MDS-kongressen 2025

Jeg er programlederen deres, Divyani Garg fra All India Institute of Medical Sciences i New Delhi, India. Og i dagens podkast ønsker jeg Dr. Gerard Saranza velkommen. Han er en nevrolog med spesialisering i bevegelsesforstyrrelser og base i Cebu, Filippinene. Velkommen til podkasten, Gerard.

Dr. Gerard Saranza: Takk, Divyani, for at jeg har vært med. Det er virkelig en stor glede og ære å bidra til MDS-podkasten.

Dr. Divyani Garg: Så i dag skal vi snakke om genetikk bak bevegelsesforstyrrelser. Hva skjer på dette feltet? Hva har skjedd tidligere, hva kommer fremover, og hva er utfordringene knyttet til dette bestemte området innen bevegelsesforstyrrelser. Så Gerard, la meg begynne med å spørre deg: hvordan har vår forståelse av det genetiske grunnlaget for bevegelsesforstyrrelser utviklet seg de siste to tiårene?

Fordi dette feltet har sett en enorm eksplosjon de siste to tiårene, men hva spesifikt har vært [00:01:00] de siste oppdateringene, la oss si det siste året eller så?

Dr. Gerard Saranza: Jepp. Så det har vært mye fremgang og utvikling innen nevrogenetikk for bevegelsesforstyrrelser. Tidligere fokuserte vi på monogene syndromer, monogene lidelser. Men med fremveksten av neste generasjons sekvensering prøver vi nå å få mer og mer informasjon om forskjellige sykdommer.

Vi får mer tilgang til selv hel-eksom- og hel-genomsekvensering, og dermed har vi gått fra monogene til polygene risikoscore, som hjelper oss med å identifisere nye gener som kan forklare pasientens symptomer. Det har også vært mange studier på gen-miljøinteraksjon og de ulike genetiske mekanismene som ligger til grunn for ulike sykdommer.

Dr. Divyani Garg: Så du snakket nettopp om dette, men kan du skissere det nåværende landskapet for de monogene kontra de komplekse genetiske bidragene til bevegelsesforstyrrelser?

Dr. Gerard Saranza: Vi har fortsatt å gjøre med mange monogene lidelser, som for eksempel Huntingtons sykdom, som viser Mendelsk arv, og mange forskjellige monogene dystoniske [00:02:00] syndromer som DYT1 eller DYT-TOR1A, GCH1. Men akkurat nå, med fremskrittene innen nevrogenetikkteknologi, får vi vite mer om komplekse polygenetiske risikoer.

For eksempel, for tilstander som Parkinsons sykdom og essensiell tremor, har det vært mye overlapping når det gjelder fenotyper, eller til og med ett gen som viser forskjellige fenotyper, som for eksempel ATP1A3 som viser pleiotropi, med forskjellige fenotyper som manifesterer seg med bare én genetisk mutasjon.

Dr. Divyani Garg: Og siden vi har en så stor eksplosjon, og du snakket om denne pleiotropien, hva er rollen til genetisk testing i rutinemessig klinisk praksis?

Dr. Gerard Saranza: Ja, det er et vanlig spørsmål vi ofte får fra kollegene og familiene våre. For eksempel: Hvorfor trenger vi å gjøre genetiske tester? Mange av disse lidelsene har ikke engang behandling. Men det er en misforståelse som vi må avklare for pasientene våre.

For det første ville det å få en korrekt diagnose virkelig hjelpe dem med å akseptere og forstå, og deretter gå videre til de [00:03:00] kliniske studiene de kan være involvert i, eller de ulike sykdomsspesifikke behandlingene vi kan tilby dem.

Selvfølgelig finnes det forskjellige indikasjoner. Vi utfører ikke genetiske tester på alle pasienter med bevegelsesforstyrrelser. Så for eksempel tidlig debut, en historie med berørte slektninger, eller spesifikke symptomer som tyder på en arvelig tilstand – det er indikasjoner for at vi skal utføre genetiske tester.

Og når det gjelder valgene for genetiske tester, finnes det forskjellige paneler vi kan tilby for eksempel dystoni eller ataksi. Men som oftest kan vi bestille helgenomsekvensering eller til og med helgenomsekvensering hvis vi ikke har funnet svaret i helgenomsekvensering.

Og når vi først har stilt diagnosen, selv før, bør det være genetisk veiledning. Og det er veldig viktig. Det er noe jeg må si er noe vi ikke har brukt like godt, spesielt i lav- og middelinntektsland. Siden mange av nevrologene fungerer både som genetisk rådgiver og genetiker, må vi [00:04:00] gi dem råd om hvorfor vi gjør testene, tolkningen, resultatene og ressursene vi kan tilby dem eller hjelpe dem med å takle tilstanden sin og kjenne til de pågående kliniske studiene de kan være involvert i.

Dr. Divyani Garg: Absolutt, og jeg synes det er et veldig viktig poeng du har berørt: at nevrologer ofte også fungerer som rådgivere. Så jeg tror det er noe vi må lære som en del av vårt terapeutiske og rådgivende arsenal. Slik at vi kan yte rettferdighet til

pasienter. 

Dr. Gerard Saranza: Selvfølgelig, hvis du praktiserer i et område der det finnes genetiske rådgivere og genetikere, kan du absolutt samarbeide med dem. Det er alltid tverrfaglig behandling for pasientene våre. Vi stopper ikke bare ved diagnosen. Vi tilbyr behandling. Det er en veldig fin anmeldelse av teamet til professor Kishore Kumar som ble publisert i fjor.

De skisserte der de ulike sykdomsspesifikke behandlingene vi kan tilby pasienter med genetiske tilstander, ikke bare når det gjelder medisiner eller medikamenter, men også for DBS, vel vitende om at DBS [00:05:00] kan være svært nyttig for noen genetiske tilstander. Det er noen som ville hatt en viss forverring med dyp hjernestimuleringskirurgi.

Bortsett fra det, kostholdsendringer, unngåelse av triggere, er alt dette noe vi også kan tilby pasientene våre.

Dr. Divyani Garg: Absolutt, og jeg er glad du tok opp det, for jeg ville spørre deg om hvordan genetiske funn påvirker prognose og behandlingsstrategier for pasienter og familier, fordi det er veldig sant for spesifikke lidelser. 

Dr. Gerard Saranza: Ja, det stemmer absolutt. Det skjer mange ganger, som for eksempel når en pasient konsulterer seg på klinikken og ikke har fått noen diagnose de siste fem eller 20 årene. Og når de får vite om tilstanden sin, er de ofte bare veldig glade for å vite hva som skjer, fordi det er veldig vanskelig for dem å takle en tilstand, og de vet ikke hva som skjer.

Og med det, ved å gi diagnosen et navn, kan de lese forskjellige ressurser på nettet eller brosjyren du kan gi dem, slik at de vet hva som skal skje de neste fem eller ti årene og hva som forventes av tilstanden deres. Og la oss hjelpe dem [00:06:00] med å forberede seg på behandling og prognose for tilstanden deres.

Dr. Divyani Garg: Det stemmer, fordi slutten av den diagnostiske reisen ofte er en stor milepæl for pasienter og deres familier. Så hva er noen av de mest spennende nyere genetiske oppdagelsene innen bevegelsesforstyrrelser fremover?

Dr. Gerard Saranza: Ja. Så bortsett fra identifiseringen av nye gener, finnes det så mange gener nå, rundt 500, som har blitt implisert i forskjellige bevegelsesforstyrrelser takket være utviklingen av neste generasjons sekvensering. Og selvfølgelig med det internasjonale samarbeidet vi har.

Jeg kommer fra et lav- til middelinntektsland, Filippinene, og det er virkelig en utfordring for pasientene våre å få tilgang til genetiske tester, men heldigvis, med internasjonalt samarbeid som det globale Parkinson's Genetics Program og MDS Center to Center Program, gir vi pasientene våre mer tilgang til all denne genetiske utviklingen. Det er mange nye sykdomsgener, eh, nye varianter som blir oppdaget. For eksempel ble det tidligere bare ansett som en variant av ukjent betydning. Men med mange [00:07:00] pasienter som har tilgang til disse testene, er vi i stand til å identifisere og omklassifisere disse variantene fra å bli en VUS til en patogen.

Genterapi har også vært svært vellykket. For eksempel, for aromatiske aminosyrer, dekarboksylasemangel eller DC, har det vært stor suksess med denne lidelsen.

Og nå bruker vi også polygeniske risikoscore, og med MDS-genprosjektet er det også veldig nyttig for å hjelpe oss med å identifisere flere og flere lidelser som forårsaker symptomene til pasientene våre.

Dr. Divyani Garg: Ja. Og på den bakgrunn, hvordan blir disse polygene risikoscorene og stordatatilnærmingene brukt i felten?

Dr. Gerard Saranza: Så de polygene risikoscorene, fordi tidligere trodde vi bare at en bestemt tilstand var forårsaket av bare én genetisk mutasjon. Men akkurat nå, med den storskala GWAS som utføres, er vi i stand til å identifisere nye risikoer. Selv om de ikke er like vanlige sammenlignet med de kjente, kan samspillet mellom disse forskjellige risikoene, så vel som noen epigenetiske faktorer, noen ganger spille en rolle når det gjelder [00:08:00] når en sykdom vil starte med tanke på symptomer, prognose og hva som er de spesifikke utfordringene som vil oppstå i den tilstanden. Det finnes nå mange polygene risikoscore som vi kan bruke til å for eksempel forutsi utbruddet, progresjonen, samt identifisere populasjoner i faresonen.

Dr. Divyani Garg: Så hva er de nåværende utfordringene med å gå fra genoppdagelse, som virkelig har vært eksplosivt, til terapeutiske mål?

Fordi det ser ut til å være en slags uoverensstemmelse der.

Dr. Gerard Saranza: Ja. Selv om det har vært mange fremskritt innen nevrogenetikk, er det fortsatt mange utfordringer vi må håndtere. For det første, når det gjelder pasientbehandling, respektere deres autonomi om de vil vite eller ikke vil vite. Det er det vi kaller retten til ikke å vite sin spesielle tilstand.

Behovet for pre- og post-genetisk rådgivning er selvsagt noe som ikke blir brukt i mange områder og deler av verden. Det ble publisert en veldig fin artikkel av professor Gato og teamet hennes, i Rare Neurologic Diseases, og det er veldig interessant å [00:09:00] merke seg at i alle regioner i verden har mer enn 50 % ikke god tilgang til genetiske tester. Selv i velutviklede land er det virkelig mangel på genetikere og genetiske rådgivere, og til og med alle disse testene som angivelig er tilgjengelige for mange av pasientene våre.

Også når det gjelder behandlingen, så vel som de psykososiale faktorene vi må håndtere. Ofte når vi gir dem en genetisk sykdom, i tillegg til å gi en lettelse at de nå har et navn på tilstanden sin, vil det også gi dem en følelse av angst, vel vitende om at hvis sykdommen deres ikke har noen kjent spesifikk behandling eller definitiv kur, kan det absolutt forårsake angst hos pasienten eller tap av håp.

Og det er noe vi også må hjelpe dem med å takle når det gjelder de psykologiske aspektene.

Beskyttelse av personvern og mot diskriminering, gjerne. I mange land finnes det for eksempel Genetics Information Non-Discrimination Act, eller GINA, i USA, men i mitt land, på Filippinene, har vi ikke en spesifikk for genetikk, men vi [00:10:00] har en personvernlov som vil bidra til å beskytte pasientene våre med genetiske lidelser.

Dr. Divyani Garg: Hva er noen av de etiske og psykososiale utfordringene rundt prediktiv genetisk testing for bevegelsesforstyrrelser?

Dr. Gerard Saranza: Ja, det er virkelig et veldig gyldig og godt spørsmål, Divyani. Prediktiv testing er noe vi må håndtere. Faktisk er det et av temaene som har blitt diskutert her på MDS-kongressen. Det finnes selvfølgelig tider når man virkelig ønsker å tilby genetisk testing for befolkningsgrupper i faresonen, spesielt hvis det er noe man kan gjøre som vi kaller en handlingsrettet behandling for en bestemt genetisk tilstand. Men for en pediatrisk pasient med et familiemedlem som er rammet av en sykdom som debuterer i voksen alder, ligger det mye etikk bak det.

Generelt anbefaler vi ikke å gjøre genetiske tester for pediatriske pasienter med sykdommer som debuterer i voksen alder, med mindre det er noe du kan gjøre eller du kan gripe inn for å forhindre eller minimere risikoen for å få alvorlige symptomer.

Dr. Divyani Garg: Så det er et veldig viktig poeng [00:11:00]. Og hvor ser du dette feltet være på vei hen i løpet av de neste fem til ti årene? Hva kan vi forvente? Hva kommer til å skje?

Dr. Gerard Saranza: Jeg håper det vil bli mye og mer utvikling innen nevrogenetikk, med tanke på gjennombrudd innen diagnostisering, sekvensering, integrert omikk og prediksjoner basert på polygen risikoscore, samt utvidet genterapi. Jeg tror at nevrogenetikk virkelig kommer til å utvikle seg, spesielt med samarbeid mellom de ulike sentrene.

Men det jeg er mest håpefull med er at forhåpentligvis i løpet av de neste fem eller ti årene, eller i vår levetid, vil jeg si at vi kan tilby mange sykdomsspesifikke behandlinger for mange av våre pasienter som er rammet av genetiske lidelser.

Og til slutt håper jeg virkelig at disse fremskrittene også vil bli gjort tilgjengelige for lav- og middelinntektsland. Likhet og global tilgang er noe vi også må bidra til å lindre på det bestemte aspektet, slik at forhåpentligvis selv [00:12:00] pasienter som kommer fra disse underforsynte områdene vil ha tilgang til diagnostikk så vel som genterapien som vi kan tilby pasienter i velutviklede land.

Dr. Divyani Garg: Og på grunn av disse håpefulle tonene, tusen takk, Gerard, for at du er her i dag. Det var en glede å snakke med deg.

Dr. Gerard Saranza: Takk. Takk, Divyani. Det er virkelig en glede og en ære å være en del av MDS-podkasten.