Bruk av alkohol som et verktøy for å løse opp i larynxdystoni: Vodka-rettssaken

Jeg har gleden av å ønske seniorforfatteren av denne artikkelen, professor Kristina Simonyan fra avdelingen for øre-nese-hals-kirurgi, hode- og nakkekirurgi ved Harvard Medical School og avdelingen for øye- og øresykdommer og nevrologi ved Massachusetts General Hospital, velkommen til podkasten. Velkommen til podkasten, professor Simon. 

Professor Kristina Simonyan: Tusen takk for invitasjonen. Det er hyggelig å være her sammen med deg.

Dr. Divyani Garg: Laryngeal dystoni er en sjelden, men livsendrende tilstand som forstyrrer en persons evne til å [00:01:00] snakke, og i årevis har både pasienter og klinikere lagt merke til noe bemerkelsesverdig, nemlig at alkohol ser ut til å forbedre symptomene for noen mennesker. Men hvor mye av dette er anekdotisk, og hvor mye er forankret i biologi?

Så denne studien bringer objektivitet til spørsmålet ved å kombinere en standardisert alkoholutfordringstest med spesifikk patofysiologidrevet genetisk analyse. Vi skal utforske alkohols rolle i dystoni, spesielt i larynxdystoni, de genetiske signaturene som kan forutsi responsivitet og hva dette kan bety for fremtidens behandling av larynxdystoni spesifikt, men også dystoni generelt.

For å hjelpe oss med å analysere disse funnene, skal vi diskutere utfordringene ved å studere alkohol i en klinisk setting, hva resultatene avslører om de GABAerge signalveiene og hvordan denne innsikten kan åpne døren for tryggere og mer målrettede terapier. Så la meg begynne med å spørre deg, professor, bare som en introduksjon til våre lyttere, hva er larynxdystoni?

Hvor hyppig er det blant dystonier, og hvorfor er det så vanskelig å behandle?

Professor Kristina Simonyan: Ja. Laryngeal dystoni er en form [00:02:00] for dystoni som forårsaker ukontrollerbare spasmer i strupemuskelen. Den har en interessant fenomenologi, ettersom disse spasmene hovedsakelig oppstår under produksjon av uttrykt tale. Og de høres ut som brudd på vokaler eller ustemte konsonanter som forsterkes av anstrengt, vanskelig og nesten pustende stemmekvalitet. I motsetning til uttrykt tale er pasienter med laryngeal dystoni nesten asymptomatiske under produksjon av andre vokale oppgaver som hvisking, latter, gråt og så videre. Laryngeal dystoni forekommer hos omtrent 50 000 mennesker i Nord-Amerika. Det er et grovt estimat, ettersom vi ikke vet den nøyaktige forekomsten av denne tilstanden.

Dette tallet er imidlertid sannsynligvis [00:03:00] undervurdert fordi det er ganske utfordrende å diagnostisere denne tilstanden, ettersom den har trekk ved andre stemmeforstyrrelser, som stemmeskjelv eller ikke-nevrologiske tilstander, muskelspenninger, dysfoni, og likhetene mellom symptomene på denne tilstanden er noen ganger misvisende i klinisk setting, og de fører dessverre ofte til feildiagnose av larynxdystoni. Grunnen til at det er vanskelig å behandle er at pasienter i gjennomsnitt får sin første diagnose omtrent fem og et halvt år etter at symptomene først har startet. Så denne feildiagnosen fører også til forsinket behandling. Og generelt er dystoni vanskelig å behandle fordi det ikke finnes spesifikt utformede terapier.

Og vi vil snakke [00:04:00] sannsynligvis om botulinumtoksin-injeksjoner, som er førstelinjebehandling for denne pasienten. Imidlertid er de hovedsakelig brukt til symptombehandling snarere enn behandling av lidelsen. Og det er derfor det å se på patofysiologien kombinert med symptomatologien til denne lidelsen sannsynligvis vil føre til identifisering av nye terapeutiske alternativer.

Dr. Divyani Garg: Når vi snakker om botulinumtoksin, hva har vært din erfaring med hensyn til suksessen til botulinum-nevrotoksin for larynxdystoni? Din erfaring så vel som erfaring fra andre grupper? Fordi botulinum-nevrotoksin er blant de viktigste behandlingene som tilbys pasienter for fokal dystoni.

Professor Kristina Simonyan: Som jeg allerede nevnte, er botulinumtoksininjeksjoner også kjent som førstelinjebehandling av symptomatiske tilstander ved dystoni, inkludert larynxdystoni. [00:05:00] Imidlertid har flere studier, spesielt de fra store populasjonsstudier som Dystonia Coalition, vist at bare omtrent 60 % av pasienter med dystoni får injeksjon.

Den høyeste bruken er observert hos pasienter med larynxdystoni og blefarospasme, men bare omtrent halvparten av disse pasientene får injeksjoner. Så det er en mye større pasientpopulasjon som ikke behandles. Effekten av botulinumtoksin er også avhengig av den kliniske formen for dystoni.

Selv innen laryngeal dystoni er det velkjent at pasienter med adduktorformen for laryngeal dystoni får mesteparten av fordelene. Fordelene varierer mellom 70 og 90 % i stemmeforbedring, mens pasienter med abduktorformen for laryngeal [00:06:00] dystoni får mye mindre fordeler. Og et mindre antall pasienter med abduktorlaryngeal dystoni blir også behandlet. Alt i alt får i begynnelsen en tredjedel av pasientene ingen behandling. Botulinumtoksininjeksjoner har også vist seg å ha liten eller ingen effekt på patofysiologien til laryngeal dystoni. Og dette bringer meg igjen til poenget at selv om det er førstelinjebehandling, handler det for tiden hovedsakelig om å håndtere symptomer snarere enn å behandle lidelsen, og behandle de nevrale endringene som er kjent for å være tilstede hos disse pasientene.

Dr. Divyani Garg: Noe som bringer meg til temaet for studien. Så hvordan har klinikere og pasienter historisk sett lagt merke til effektene av alkohol og dystonisymptomer, og spesielt på larynxdystoni, og hvorfor var det viktig å gå fra anekdotiske [00:07:00] rapporter til objektiv testing?

Professor Kristina Simonyan: Dette er et interessant spørsmål fordi denne kunnskapen om alkoholresponsivitet bygde seg opp veldig gradvis. Jeg begynte å legge merke til det under forskningsstudier når vi screener pasienter med ulike spørreskjemaer og så videre. Jeg har lagt merke til at pasienter nevner at det å drikke et glass vin eller øl hjelper med symptomene deres.

Og i begynnelsen tenkte jeg at det sannsynligvis bare var en generell effekt av alkohol. De fleste føler seg bedre etter kanskje et glass. Og jeg var selv litt skeptisk til dette helt i starten, og jeg snakker om for 15, 20 år siden. Men å lytte nøyere til pasientene hjalp faktisk, flere og flere [00:08:00] pasienter begynte å rapportere når de ble spurt direkte: Hjelper alkohol mot symptomene dine? Og de kunne presist beskrive hvordan det hjelper dem. Så jeg kom til å tenke at det kanskje er mer enn bare den generelle effekten av alkohol hos denne pasienten. I samtaler med klinikere oppdaget jeg også at de også observerte eller hørte fra pasienter at symptomene deres ble bedre av alkohol.

Så dette utviklet seg gradvis til en studie som vi publiserte tilbake i 2015, og det var den første studien på pasienter med dystoni som så på deres alkoholrespons. Den første studien var en nettbasert spørreundersøkelse der vi distribuerte nettbaserte spørreskjemaer gjennom pasientstøtteorganisasjoner samt gjennom vår omfattende database, klinisk [00:09:00] database.

Og vi mottok svar fra over 400 pasienter, og ved å stille dem nøye spørsmål, ikke direkte, generelt om lidelsen deres og så videre, men også ved å inkludere spørsmål om hvorvidt alkohol hjelper, om andre merker forskjell i stemmekvaliteten deres og om de ville være interessert i å ta medisiner som har lignende effekter som alkohol. Vi oppdaget at nesten 58 % av pasientene rapporterer at stemmesymptomene deres forbedres etter to drinker, én til to drinker. Og viktigst av alt, venner og familiemedlemmer har også bemerket at det hos de fleste av dem faktisk er en forbedring av stemmen. Noe som fikk oss [00:10:00] til å tro at dette ikke bare er pasientens subjektive opplevelse, men kanskje en reell del av fenomenologi og potensielt til og med patofysiologi gitt at alkohol har en sentral effekt.

Dr. Divyani Garg: Wow. Det er utrolig at du lytter til pasientenes erfaringer og tar det så langt, noe som har resultert i så mye arbeid med dette aspektet. Og den virkelig spennende delen av dette er, og jeg ville spørre deg om dette, hvorfor observeres alkoholresponsivitet ved noen typer dystoni? Vi vet at alkoholresponsivitet er veletablert ved SGCE-relaterte myoklonusdystonisyndromer, men også ved essensiell tremor.

Hva er patofysiologien som forklarer denne alkoholresponsiviteten?

Professor Kristina Simonyan: Vi forstår ikke helt patofysiologien, et fullt spekter av predisposisjoner for alkoholrespons eller sentral respons når det gjelder å være koblet [00:11:00] med symptombedring. Verken ved essensiell tremor, som i flere tiår har vært kjent for å være alkoholresponsiv, eller ved dystoni eller andre bevegelsesforstyrrelser.

Og jeg tror dette er feltet som virkelig trenger et fokus, fordi dette også kan føre til utvikling av legemidler eller intervensjoner som etterligner effektene av alkohol. De kan utnytte denne delen av patofysiologien til utvikling av nye terapier. Etter vår første studie som jeg nettopp snakket om, som fokuserte på larynxdystoni.

Få oppfølgingsstudier som bruker data fra dystonikoalisjonskohorten på tvers av ulike former for dystoni har også bekreftet at pasienter med andre former for dystoni også responderer på alkohol. [00:12:00] Det er åpenbart at ikke alle responderer på alkohol, men det er en betydelig pasientpopulasjon som gjør dette til en interessant observasjon og interessant fenomenologi som åpenbart førte oss til gjennomføringen av denne standardiserte utfordringsstudien med alkoholtest, hvor vi ikke bare kunne stole på pasientens egen respons, men også objektivt evaluere effekten av alkohol på dystoniske symptomer. Og når det gjelder patofysiologi, finnes det flere pågående studier som ser på hjerneforandringer assosiert med alkoholinntak hos disse pasientene.

Så forhåpentligvis vil disse dataene være tilgjengelige snart, slik at vi kan få en litt dypere forståelse av [00:13:00] hva som kan være involvert eller ikke, og hvordan det kan være forskjellig fra pasienter som ikke responderer på alkohol.

Dr. Divyani Garg: Så studien har en veldig interessant metodikk, spesielt med tanke på intervensjonen som ble brukt og oppfølgingen. Kan du gå gjennom den standardiserte alkoholtesten? Hva gjør den streng sammenlignet med selvrapportering, og også kort gjennom studiens metodikk.

Professor Kristina Simonyan: Selvfølgelig. Pasienter med larynxdystoni ble rekruttert, og også de som hadde ledsagende stemmeskjelving, som er en del av en dystonifenomenologi. De gjennomgikk grundige tester ved baseline så vel som etter alkoholinntak, som inkluderte vitale tegn, alkoholnivå i pusten, kognitiv vurdering, vurdering av søvnighet etter alkoholinntak samt en baseline og vurdering av [00:14:00] suicidalitet, som var viktig for å vurdere bivirkningene og risikoeffektene ved å ta alkohol, og også som potensiell utvikling av andre legemidler som har lignende effekter som alkohol. Men vi ønsker å forhindre alvorlige bivirkninger.

Dette var en veldig morsom studie for alle. Som dere kan tenke dere, spesielt siden pasientene skulle komme mandag morgen og få to shots med alkohol som en del av studien. Alle pasienter får standard 0.8 gram per liter ufortynnet 40 proof vodka, som ble beregnet basert på hver pasients totale kroppsvæskeinnhold.

Så det er standarden for denne alkoholutfordringstesten som også har blitt brukt ved andre bevegelsesforstyrrelser, nylig ved essensiell tremor. For å opprettholde effekten av [00:15:00] alkohol ga vi pasientene to drinker fordi, basert på vår tidligere studie fra 2015, nevnte flertallet av pasientene at de trenger én til to drinker med et gjennomsnitt på to.

Så vi ville sørge for at vi ikke underbehandlet, og at vi fanget opp hele settet med symptomer. De gjennomgikk baseline-vurderinger, som jeg allerede nevnte. De fikk alkoholdrikken, og deretter gjennomgikk de de samme vurderingene 15 minutter senere, og fikk deretter en ny drink.

Og så gjentok vi vurderingene hvert 15. minutt i tre timer. Vi samlet inn data om deres egen respons, noe som er viktig for å ha pasientdrevne resultater. Men vi samlet også inn klinikernes objektive målinger der vi registrerte stemmesymptomene deres på hvert tidspunkt og [00:16:00] også vurderte kognitiv funksjon, suicidalitet, søvnighet og så videre.

Og vi evaluerte disse vurderingsskalaene samt blindt telte kvantifiserte symptomer i stemmeopptakene deres før og etter alkohol. På denne måten kombinerte vi i denne studien både klinikerens globale forbedringsmål og pasientens globale inntrykksmål, noe som ga oss en forståelse av hvordan de to samsvarer med hverandre og hvordan pasientens eget perspektiv på stemmesymptomene samsvarer eller ikke samsvarer med en kliniker observert forbedring.

Dr. Divyani Garg: Det høres fantastisk ut, spesielt utfordringen mandag morgen ville ha ført til entusiastisk deltakelse, det er jeg sikker på.

Professor Kristina Simonyan: Sikkert.

Dr. Divyani Garg: Så, i studien ble totalt 109 pasienter registrert i studien jeg nevnte, og omtrent halvparten av pasientene viste betydelig symptombedring etter alkoholinntak, som interessant nok var [00:17:00] uavhengig av pasientens demografi eller dystonisubtypen eller alvorlighetsgraden.

Hva avslører dette om nevrobiologien til larynxdystoni?

Professor Kristina Simonyan: Dette er et veldig interessant spørsmål, fordi vi nettopp snakket om botulinumtoksin og hvordan pasientdemografi og dystonisubtyper som danner ulike former for dystoni kan påvirke utfallene, eller ikke. Det er sannsynlig at alkohol har en mer universell effekt uavhengig av dystoniform, fordi pasienter med både adduktor og abduktor med eller uten stemmeskjelv responderte på alkohol, og det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom ulike former når det gjelder annen respons. En forklaring på dette er den sentrale [00:18:00] virkningen av alkohol versus botulinumtoksininjeksjoner.

Og igjen, dette åpner potensielt veien for utvikling og videre bruk av legemidler som etterligner effektene av alkohol. Det er også verdt å merke seg at vi har samlet blodprøver fra disse pasientene fordi vi ønsket å adressere noen aspekter ved patofysiologien knyttet til denne alkoholresponsiviteten, og som vi beskrev i artikkelen, har vi identifisert fem varianter som var beriket innenfor genene relatert til den GABAerge signalveien hos pasienter som responderte på alkohol kontra de som ikke responderte. Og blant disse fem genetiske variantene var to spesifikke varianter assosiert med forbedring av dystoniske stemmesymptomer.

Vår [00:19:00] konklusjon var at sammen med en sentral effekt og potensiell effekt på modulering av unormal nevral aktivitet hos disse pasientene, er det også genetisk predisposisjon for alkoholrespons hos visse pasienter. Og dette er et viktig funn fordi fremtidige studier kan vurdere å bruke denne informasjonen til å utvikle prescreeningverktøy eller prescreeningtiltak som vil stratifisere pasienter for behandling med alkoholeffektlignende legemidler. Vi kan åpenbart ikke gi alkohol i klinikken, og vi kan ikke foreskrive alkohol som et legemiddel for å behandle symptomer. Men det finnes en familie av legemidler som virker likt alkohol, og de kan utforskes. Og faktisk, [00:20:00] har vi allerede gått den retningen.

Og vi publiserte nylig en dobbeltblind, randomisert kontrollert studie av natriumoksybat, som etterligner effekten av alkohol. Det er en standardbehandling for søvnforstyrrelser. Og ved å bruke det på nytt for pasienter med alkoholresponsiv dystoni, fant vi faktisk at symptomene deres forbedres betydelig, og det har også en sentral effekt på normalisering av unormal hjerneaktivitet hos disse pasientene i forbindelse med behandlingen.

Dr. Divyani Garg: Fantastisk. For de av lytterne våre som er interessert i nevrobiologien til larynxdystoni, vil jeg bare nevne en annen fantastisk podkast som ble spilt inn av professor Simonyan, som er episode 140 om en oppgavespesifikk hjerneoscillerende aktivitet ved larynxdystoni. Takk for at du delte om de genetiske aspektene, fordi det var noe veldig interessant og slående i artikkelen at du har vurdert genetiske varianter i genene, [00:21:00] spesielt relatert til den GABAerge synapsen.

Og jeg forstår at det var viktig å kombinere den kliniske testingen med denne genetiske analysen. Det ene er å forstå nevrobiologien, og det andre var som en veiledning for fremtidig behandling. Gitt risikoen ved alkoholforbruk, hvordan bør klinikere tolke disse funnene uten å oppmuntre til skadelig drikkeatferd?

Vil du komme med et advarende ord?

Professor Kristina Simonyan: Selvfølgelig. Alkoholforbruk bør komme med advarsel uansett om personen har dystoni eller ikke. Spesielt for dystonipasienter. Det var tankevekkende å oppdage at pasienter med dystoni ikke nødvendigvis misbruker alkohol, men de drikker mer alkohol, spesielt de som blir bedre av alkohol.

De har en tendens til å drikke alkohol før store hendelser der de trenger at stemmen deres blir bedre, eller i situasjoner der de [00:22:00] trenger å projisere, og de vet at stemmen deres forbedres. Dette var et funn fra studien vår fra 2015, og det var også en annen motivasjon for å fortsette denne forskningen, fordi alkoholforbruk åpenbart bør komme med en advarsel. Det er mange risikoer involvert, spesielt å drikke alkohol på dagtid og være på jobb eller utføre svært viktige eksekutive eller kognitive funksjoner og så videre. Som sagt kan og bør vi ikke foreskrive alkohol som behandling for larynxdystoni eller annen dystoni.

Vi kan imidlertid utnytte denne kunnskapen og se på tiltak som etterligner effektene av alkohol, men som ikke kommer med risikoer og bivirkninger [00:23:00] av alkoholforbruk. Og disse stoffene er mye bedre studert, mer kontrollert, og så videre.

Dr. Divyani Garg: Det er fantastisk. Og du nevnte at du allerede ser på legemidler som liksom etterligner alkohols mekanismer, som natriumoksybat eller oktansyre, og jeg lurte til og med på om gabapentin var et alternativ. Ville det være i samme tråd?

Professor Kristina Simonyan: Generelt sett ser det ut til å være på samme måte, og det er behov for mer forskning på dette. Det ser ut til at disse legemidlene virker på forskjellige GABAerge reseptorer, og det utgjør hele forskjellen. Vanligvis er ikke benzodiazepiner like effektive ved larynxdystoni. Og i motsetning til benzodiazepiner, for eksempel natriumoksybat eller oktansyre, har de vist seg å forbedre dystoniske symptomer mye bedre [00:24:00].

Så igjen, vi forstår ikke patofysiologien, eller virkningsmekanismen, helt godt spesifikt hos dystonipasienter. Kunnskap fra noen eksperimentelle dyrestudier indikerer imidlertid at hvordan de forskjellige underenhetene av GABAerge reseptorer virker, utgjør en forskjell for kliniske utfall.

Og igjen, det er behov for mer forskning på dette området for å fullt ut forstå samspillet mellom GABAerge legemidler. De som viser fordeler og de som ikke har det. Så samspillet mellom disse legemidlene og nevropatofysiologi og genetikk ved dystoni, den forskningen må fortsatt utvides og utvikles for at vi fullt ut skal forstå hvordan disse [00:25:00] legemidlene og hvordan alkohol generelt virker hos disse pasientene.

Dr. Divyani Garg: Fantastisk. Med det sagt er vi kommet til slutten av denne podkasten. Takk til professor Sionyan for at du ble med meg i dag og for dine fantastiske innsikter. Det har virkelig vært en glede å snakke med deg.

Professor Kristina Simonyan: Tusen takk. Det var en glede å snakke med deg.