Dato: Januar 2023
Utarbeidet av SIC-medlemEce Bayram, lege, PhD
ForfattereDavid Coughlin, MD, MTR; Melissa Murray, PhD; Shunsuke Koga, MD, PhD; og Gabor G. Kovacs, MD, PhD. 
editorLorraine Kalia, lege, PhD.

Introduksjon 

Atypiske parkinsonismer er bevegelsesforstyrrelser som kan ligne Parkinsons sykdom, selv om de ofte utvikler seg raskere og er assosiert med flere motoriske og ikke-motoriske symptomer som ikke er karakteristiske for Parkinsons sykdom. Denne gruppen av nevrodegenerative sykdommer inkluderer multippel systematrofi (MSA), progressiv supranukleær parese (PSP), kortikobasal degenerasjon (CBD) og demens med Lewy-legemer, som alle krever spesifikke patologiske funn for å stille en endelig diagnose. Selv om den tradisjonelle klinisk-patologiske diagnosen fortsatt har sin betydning ved parkinsonske lidelser, har fremskritt innen nevropatologi formet vår forståelse av patofysiologien ved atypiske parkinsonismer, samt veiledet vår søken etter biomarkører og behandlingsmål. Her diskuterer Dr. David Coughlin, Melissa Murray, Shunsuke Koga og Gabor Kovacs rollen til nevropatologi ved atypiske parkinsonismer utover diagnose og forventede fremskritt innen forskning, samt skisserer den nåværende statusen for hjernedonasjoner globalt.  

1. Utover tradisjonell patologisk diagnose, hvilken tilleggsinformasjon kan nevropatologi gi for atypiske parkinsonismer?  

Dr. Kovacs:

Nevropatologi kan bidra til å oppdage nye morfologiske fenotyper som hjelper oss å forstå variasjonen i kliniske forløp. Sammen med komplementære metoder som biokjemi og kryo-EM og såanalyser hjelper dette oss å forstå nevrodegenerative proteinopatier mer presist. Det er fortsatt «uventede» resultater innen nevropatologi, noe som betyr at den kliniske mistanken og nevropatologiresultatene kan være forskjellige. Dette gjelder spesielt for klinisk «atypiske» fenotyper og parkinsonisme. Vi må fortsatt forstå spekteret av kombinerte/blandede patologier og deres klinisk-patologiske relevans. Uten nevropatologi kan ikke dette oppnås ennå. Nyere utvikling innen biomarkører, nevroavbildning (inkludert PET-ligander) og til og med terapistudier trenger tilbakemeldinger fra nevropatologi av kvalitetsmessige årsaker og til slutt for å beskrive effektene/bivirkningene av terapier. De klassiske klinisk-patologiske diskusjonene er fortsatt en svært effektiv måte å kvalitetskontrollere klinikere og utdanne den nye generasjonen nevrologer på. 

Dr. Koga:

Nevropatologi er den eneste måten å bekrefte diagnosen atypiske parkinsonlidelser på. Den kliniske diagnosen av atypiske parkinsonismer er utfordrende, og nevropatologiske og kliniske diagnoser varierer noen ganger. For eksempel er det ikke uvanlig at en pasient som klinisk antas å ha PSP, oppdages å ha MSA-patologi ved obduksjon. Det er avgjørende å bekrefte diagnosen og gi resultatene til klinikere og pasientenes familier. Nevropatologi kan ikke bare bekrefte diagnosen, men også evaluere den samtidige patologien. For eksempel har mange pasienter med PSP ikke bare tau-patologi, men også en rekke andre patologier, inkludert cerebrovaskulær sykdom, nevropatologiske forandringer ved Alzheimers sykdom (f.eks. nevrofibrillær floke og amyloidplakk) og TDP-43-patologi. En av fremtidige utfordringer er å evaluere virkningen av disse komorbide patologiene på kliniske presentasjoner og omfanget og fordelingen av tau-patologi. 

Dr. Murray:

Nevropatologi gir grunnleggende sannhet når man evaluerer nevrodegenerative sykdommer. Ettersom biomarkører fortsetter å forbedre ante mortem-gjenkjenning av unormale forandringer, er nevropatologi fortsatt kritisk for å bekrefte kliniske mistanker og evaluere mikroskopisk distribusjon av patologi som kan ha påvirket kliniske presentasjoner. Som Dr. Koga antydet, er nevropatologiske lesjoner strategiske og kan maskere seg som et klinisk syndrom som ikke er i samsvar med forventet nevropatologi. Dessuten gir nevropatologisk evaluering av lesjoner ved atypisk parkinsonisme innsikt i den romlige biologien til neuronale og gliale interaksjoner, laminære fordelinger og miljøet rundt nevrokirurgiske inngrep (f.eks. dyp hjernestimulering). 

Dr. Coughlin:

De nyeste kliniske kriteriene for MSA, CBD og PSP har ganske høye positive prediktive verdier sammenlignet med patologiske diagnoser. Men det forekommer fortsatt feil i kliniske diagnoser, selv hos pasienter som har blitt fulgt i mange år. In vivo-biomarkører som kan hjelpe til med å differensiere atypiske parkinsonismer med lignende fenotyper, forskes fortsatt på, og mange er ikke lett tilgjengelige i de fleste klinikker (f.eks. andre generasjons tau-PET, hjerte-MIBG-scintigrafi, alfa-synuklein-hudimmunofluorescens, CSF-såamplifikasjonsanalyser, osv.). Så selv nå er patologisk undersøkelse fortsatt gullstandarden for diagnostisering av atypiske parkinsonismer. Videre gir studiet av pasienter med obduksjonsvaliderte diagnoser ekstremt verdifull informasjon om deres kliniske forløp og biomarkørprofiler i løpet av livet.  

Utover den kategoriske informasjonen som er hentet fra en patologisk diagnose, kan patologiske undersøkelser gi informasjon om hjerneområdene som er berørt av sykdommen. Dette gir bedre forståelse av sårbare nettverk og regioner som viser disse endringene, noe som kan tyde på mekanismer for patologisk spredning. Det finnes et publisert stadieinndelingssystem for PSP-nevropatologi, men det finnes mindre veldefinerte stadieinndelingssystemer for MSA og CBD, og ​​vanligvis vil rapporter bare beskrive områdene som er berørt av proteinholdige aggregater. Ytterligere studier er nødvendig for å definere stadieinndelingssystemer for andre atypiske parkinsonismer. 

Patologisk undersøkelse kan også avdekke tilstedeværelsen av andre kopatologier som cerebrovaskulær sykdom, nevropatologiske forandringer ved Alzheimers sykdom og TDP-43-inkluderinger. Selv om det er godt dokumentert i en stor mengde litteratur at de fleste obduserte hjerner vil inneholde mer enn én nevropatologi, brukes ikke denne kunnskapen ofte i kliniske vurderinger eller biomarkørkarakterisering av pasienter. Hvordan kopatologier kan eller ikke kan påvirke det kliniske forløpet av atypiske parkinsonismer, eller hvordan kopatologier mekanistisk kan samhandle med en primær atypisk parkinsonpatologi, er ikke fullt ut forstått. 

Til slutt er kommentarene ovenfor knyttet til vurderinger ved bruk av tradisjonelle immunhistokjemiske fargeteknikker på fiksert vev for velkjente enheter som tau, alfa-synuklein, amyloid-beta og TDP-43. Det finnes et utall informasjon som kan hentes fra vurdering av andre proteiner og isoformer også (dvs. 4R tau- og 3R tau-isoformer, mikroglia, betennelsesmarkører, analyser for oligomere proteiner og mye mer). Enda mer informasjon kan oppnås fra frossent vev der andre teknikker som RNA-sekvensering og tau eller alfa-synuklein-såamplifikasjonsanalyser kan anvendes. 

2. Hva ser du for deg som de kommende fremskrittene innen nevropatologi ved atypisk parkinsonisme? 

Dr. Coughlin:

Jeg tror at fortsatt arbeid med den ultrastrukturelle sammensetningen av tau og alfa-synuklein ved atypiske parkinsonismer gjennom elektronmikroskopi er interessant og bidrar til vår kunnskap utover regionene, celletypene og morfologien til proteinaggregater. Såingsamplifikasjonsanalyser som sanntids-skjelv-indusert konvertering (RT-QuIC) og proteinmisfolding syklisk amplifisering (PMCA) er analyser som benytter seg av templeringskapasiteten til patologisk alfa-synuklein og tau-"frø". Disse analysene er under utvikling som in vivo-biomarkører i CSF og perifert vev, men bruk av disse analysene til å måle såingsaktivitet direkte fra hjernevev gir interessant informasjon om tau- og alfa-synuklein-såingsaktivitet ved atypiske parkinsonismer. Hvordan atypiske parkinsonismer kan påvirkes av TMEM106B, et protein involvert i lysosomal funksjon med aggregater som sees på tvers av flere nevrodegenerative sykdommer, er også en utviklingshistorie. Til slutt vil det være av stor betydning å studere forholdet mellom nevropatologi og biofluidbiomarkører og nye PET-ligander. 

Bruk av digitale bildeanalyseteknikker kan gi tilleggsinformasjon til vurderingene og beskrivelsene du får fra tradisjonelle patologiske vurderinger. Generelt sett gjennomgår immunhistokjemisk fargede lysbilder i denne tilnærmingen høyoppløsningsskanning for å produsere en stor bildefil. Programvareprogrammer kan deretter brukes til å oppdage hvor mye patologisk signal det er i et område. Dette gir finkornede og noe mer objektive målinger som kan være nyttige for korrelative studier mellom biomarkører og patologiske områder. Det finnes flere grupper som jobber med metoder for å kvantifisere patologisk byrde eller bruke funksjonsdeteksjon for å identifisere visse typer inklusjoner. Det er for øyeblikket ikke klart hvordan noen av disse teknikkene kan skaleres for multisentrerte studier, men i tilfeller der lignende farging og digitale histologiske metoder brukes, ser det ut til å være lignende patologimønstre på tvers av institusjoner.  

Dr. Koga:

Flere forskningsområder og potensielle fremskritt innen nevropatologi kan være relevante for diagnostisering og forståelse av atypiske parkinsonismer. Utvikling av mer sensitive og spesifikke biomarkører for diagnostisering av atypiske parkinsonismer, som proteinaggregater eller andre markører for nevrodegenerasjon eller nevroinflammasjon. Som med Alzheimers sykdom, hvor flere pålitelige biomarkører er under utvikling, er nevroavbildning eller væskebiomarkører under utvikling for atypisk parkinsonisme. For eksempel kan positronemisjonstomografi (PET) som kan visualisere tau in vivo, ikke-invasivt vurdere fordelingen og alvorlighetsgraden av tau-patologi og overvåke sykdomsprogresjon ved atypiske parkinsonismer. For å oppnå dette kan nevropatologi gi valideringsstudier av om disse biomarkørene korrekt diagnostiserer den underliggende patologien til disse atypiske parkinsonismene.  

Dr. Kovacs:

Listen min ville være (1) Nevropatologi med immunfarging for et bredt spekter av proteinmodifikasjoner: dette er også viktig for å utvikle in vivo-analyser og for å gi tilbakemelding til eksisterende in vivo-diagnostiske analyser; (2) 3D-rekonstruksjon av proteinavleiringer i hjernen; (3) molekylær avbildning for å kartlegge proteinlokaliseringer i superoppløsning; (4) utvikling av AI-metoder for å kvantifisere proteinavleiring på en mer objektiv og presis måte; (5) metoder som evaluerer såatferd eller proteiner assosiert med atypisk parkinsonisme: dette er også viktig for å utvikle in vivo-analyser; og (6) ultrastrukturelle studier, inkludert kryoelektronmikroskopi for å forstå grunnlaget for variasjon på atomnivå: dette er viktig hvis vi ønsker å målrette proteiner for terapi. 

3. Hva er statusen for hjernedonasjoner over hele verden? Hva er de største utfordringene og deres potensielle løsninger? (For eksempel, er det utfordringer med manglende støtte, manglende tilgang eller mangfold, mangel på data på forskjellige geografiske steder?) 

Dr. Coughlin:

Hjernedonasjonsprogrammer er i stor grad begrenset til store akademiske sentre, og mange krever påmelding til andre forskningsstudier for å kunne delta i hjernedonasjon. Det er mye infrastruktur som går med til å opprette og vedlikeholde et hjernedonasjonsprogram og en hjernebank. Institusjonell og tilskuddsstøtte er avgjørende. Det er ofte betydelige problemer med mangel på mangfold i hjernebanker, ettersom deltakerne i hjernedonasjon har en tendens til å være de som får behandling ved akademiske sykehus med tertiært omsorgsarbeid og som deltar i disse forskningsstudiene. Det finnes noen initiativer som søker å begynne å bøte på noe av dette ved å fokusere på å rekruttere underrepresenterte befolkningsgrupper til hjernedonasjonsprogrammer, og kunnskapen som er oppnådd fra et mer mangfoldig sett med forsøkspersoner vil være svært nyttig for å forstå sykdomsspekteret ved atypisk parkinsonisme og for å avgjøre om det er meningsfulle forskjeller på tvers av ulike rasemessige og etniske grupper. Det finnes noen nasjonale organisasjoner i USA, som NIH-biobanken og CurePSPs hjernedonasjonsprogram, der pasienter kan donere hjernen sin hvis det ikke finnes en lokal hjernebank. Generelt sett er det imidlertid bedre, jo mer informasjon som er tilgjengelig fra en pasient, det være seg klinisk historie, blodprøver, spinalvæske eller bildedata som kan kobles til en hjernedonasjon. Videre er det en viss variasjon i hvilke hjerneområder som samples og hvilke flekker som påføres mellom hjernebankene, og en viss grad av harmonisering i disse metodene ville være nyttig for å hjelpe til i multisentrerte studier. 

Dr. Koga:

Det er betydelig variasjon i tilgjengeligheten av hjernedonasjoner for forskning og diagnose over hele verden. I noen land finnes det veletablerte hjernebanker og en sterk tradisjon for hjernedonasjon, mens det bare finnes få hjernebanker i lav- og mellominntektsland. Mangelen på hjernebanker i utviklingsland kan tilskrives ulike årsaker. Siden hjernebanker og nevropatologisk vurdering krever høy grad av ekspertise, kan mangel på kvalifisert personell være en av de vanligste årsakene. Hjernebanker i disse landene kan også møte utfordringer på grunn av begrenset finansiering og tilgang til ressurser og teknologi, noe som kan hindre deres evne til å behandle og lagre hjernevev effektivt og begrense forskningsomfanget. Kulturelle og sosiale faktorer kan ikke ignoreres. Holdninger til hjernedonasjon kan variere mye, og det kan være kulturelle eller religiøse oppfatninger som fraråder eller forbyr hjernedonasjon. Utdanningsnivået påvirker også viljen til å samtykke til en obduksjon. Mange er kanskje ikke klar over viktigheten av hjernedonasjon eller hvordan de skal gå frem. Mulige løsninger på disse utfordringene inkluderer (1) å utdanne publikum om viktigheten av hjernedonasjon og hvordan det kan bidra til medisinsk forskning og fremskritt; (2) samarbeide med samfunnsorganisasjoner, religiøse ledere og andre påvirkere for å fremme hjernedonasjon og ta opp eventuelle bekymringer eller misoppfatninger; og (3) samarbeide med beslutningstakere for å utvikle transparente og rettferdige retningslinjer og et tilstrekkelig budsjett for hjernedonasjon som tar hensyn til behovene til donorer, deres familier og det vitenskapelige miljøet.  

Dr. Murray:

Hjernedonasjon er den ultimate gaven. Ut fra min personlige erfaring med å donere bestemors hjerne, fant familien vår en avslutning og en følelse av at arven etter sykdommen hennes ville bidra til forebygging og/eller å finne en kur. Bestemoren min, eller rettere sagt dataene fra hjernevevet hennes, har reist verden rundt med meg som en del av mange av studiene mine. Siden jeg er en stor forkjemper for hjernedonasjon, er jeg veldig interessert i å lære av andre om deres nøling, eller nøling de oversetter på vegne av sine familier og lokalsamfunn. Dr. Koga fanget på en utmerket måte kompleksiteten i utfordringene over hele verden. Hjernebanker krever en enorm mengde finansiering, dedikert personell og en institusjons levetid. Som sådan fokuserer mange på longitudinelle studier som muliggjør longitudinell data- og biomarkørinnsamling som komplementerer nevropatologisk fenotyping. Økt bevissthet gjennom sosiale medier, populærkultur og rett og slett ved å ha samtaler kan skape en mye lysere fremtid som muliggjør global deltakelse. 

Ytterligere lesninger 

1. Coughlin DG, Goodwill VS, Standke HG, Kim Y, Coley N, Pizzo DP, et al. Selektive tau-såingsanalyser og isoformspesifikke antistoffer definerer nevroanatomisk distribusjon av progressiv supranukleær paresepatologi som oppstår ved Alzheimers sykdom. Acta Neuropathol. 2022 okt;144(4):789–92.  

2. Spotorno N, Coughlin DG, Olm CA, Wolk D, Vaishnavi SN, Shaw LM, et al. Tau-patologi assosieres med in vivo kortikal fortynning ved Lewy-legemesykdommer. Ann Clin Transl Neurol. 2020;  

3. Coughlin DG, Ittyerah R, Peterson C, Phillips JS, Miller S, Rascovsky K, et al. Hippocampus subfelts patologiske byrde ved Lewy body-sykdommer vs. Alzheimers sykdom. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020 24. des.;46(7):707–21.  

4. Coughlin DG, Xie SX, Liang M, Williams A, Peterson C, Weintraub D, et al. Kognitive og patologiske påvirkninger av tau-patologi ved Lewy-kroppslidelser. Ann Neurol. 2019 feb;85(2):259–71.  

5. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, et al. Når DLB, PD og PSP utgir seg for å være MSA: en obduksjonsstudie av 134 pasienter. Neurology 2015;85:404-412. 

6. Jecmenica Lukic M, Kurz C, Respondek G, et al. Kopatologi ved progressiv supranukleær parese: Spiller det noen rolle? Mov Disord 2020;35:984-993. 

7. Koga S, Ghayal NB, Dickson DW. Bildeklassifisering basert på dyp læring i differensierende tuftede astrocytter, astrocytiske plakk og nevrittiske plakk. J Neuropathol Exp Neurol. 2021 mars;80(4):306–12.  

8. Ferman TJ, Aoki N, Crook JE, Murray ME, Graff-Radford NR, van Gerpen JA, et al. Det limbiske og neokortikale bidraget til α-synuklein, tau og amyloid β til sykdomsvarighet ved demens med Lewy-legemer. Alzheimers demens. 2018;14(3):330–9.  

9. Coughlin DG, Hiniker A, Peterson C, Kim Y, Arezoumandan S, Giannini L, et al. Digital histologisk studie av neokortikal grå og hvit substans tau-byrde på tvers av tauopatier. J Neuropathol Exp Neurol. 2022 nov;81(12):953–64.  

10. Krishnamurthy S, Mathews K, McClure S, Murray M, Gilcrease M, Albarracin C, et al. Sammenligning av digital avbildning av hele objektglass og optisk mikroskopi på tvers av institusjoner for tolkning av hematoksylin-eosin-fargede brystvevssnitt. Arch Pathol Lab Med. 2013 des.;137(12):1733–9.  

11. Dugger BN, White III C, Stahly B, Schneider JA, Robichaud E, Reichard RR, et al. Status for digital patologi og maskinlæring ved Alzheimers sykdomssentre. Alzheimers demens. 2020 des;16(S2):e043916.  

12. Akinyemi RO, Salami A, Akinyemi J, et al. Hjernebankvirksomhet i lav- og mellominntektsland: Raison D'être for Ibadan Brain Ageing, Dementia And Neurodegeneration (IBADAN) Brain Bank Project. Brain Res Bull 2019;145:136-141. 

13. Oluwasola OA, Fawole OI, Otegbayo AJ, Ogun GO, Adebamowo CA, Bamigboye AE. Obduksjonen: kunnskap, holdninger og oppfatninger hos leger og slektninger til avdøde. Arch Pathol Lab Med 2009;133:78-82.