Utforsker veien mot en biologisk definisjon av Parkinsons sykdom og dens omfattende implikasjoner
Dato: Mars 2024
Forfattere: Francisco Cardoso, MD; Michael S. Okun, MD; Shen-Yang Lim, MD; Njideka Okubadejo, MD; Bastiaan R. Bloem, MD; og Sirwan KL Darweesh, MD, PhD.
Redaktører: Lorraine Kalia, lege, PhD; Daniela Berg, lege, PhD; Jeffery H. Kordower, PhD.
Samtalen rundt definisjon, klassifisering og stadieinndeling for Parkinsons sykdom har blitt utløst av en rekke nylige artikler. (Boks 1)To forslag – ett av Höglinger et al. og det andre av Simuni et al. – forsøker å definere Parkinsons sykdom basert på hva som i dag er kjent om de underliggende patobiologiske prosessene. Hver artikkel skisserer deretter henholdsvis et klassifiserings- eller stadieinndelingssystem. Parkinsons sykdom har historisk sett kun blitt definert ut fra den kliniske presentasjonen av sykdommen, men den samlete interessen for å bremse sykdomsprogresjonen vil utvilsomt kreve identifisering av sykdommen før de motoriske symptomene oppstår. Derfor representerer disse artiklene forsøk på å omdefinere sykdommen på en måte som kan muliggjøre tidligere diagnose. Diskusjonen nedenfor er fra en global gruppe ledere som undersøker hindringene og implikasjonene av disse forslagene.
Et viktig konsept å forstå, før man dykker ned i diskusjonen, er forskjellen mellom disse begrepene: Definisjon, klassifisering og iscenesettelse.
|
MDS-konsensuserklæring
forslag
leder
|
Hva er begrunnelsen for dette skiftet? Er det noen manglende brikker?
Dr. Okun:
Stadieinndeling av medisinske sykdommer har eksistert i flere tiår, men de fleste eksperter erkjenner at kreftfeltet var pionerer innen disse metodene. Hvorfor skulle vi ønske å «stadieinndele en sykdom»? Jeg elsker kommentaren i MDS-konsensusuttalelsen om at det «legger til rette for utvetydig inndeling av individer i grupper med delte biomedisinske egenskaper langs en spesifikk sykdomsbane.» Ved kreft finnes det TNM-klassifiseringen: en primær tumor, lymfeknuter og metastaser (TNM). Vær oppmerksom på: Ved kreft er ikke personens symptomer en del av dette klassiske stadieinndelingssystemet. Dette kan være annerledes ved Parkinsons sykdom (PD)? Alzheimers sykdom har nylig utviklet en lignende klassifisering kalt ATN: Amyloid, Tau og nevrodegenerasjon. Vil PD være den neste? Jeg gjetter på at disse konseptene ved PD sakte vil utvikle seg de neste 3–5 årene, da det fortsatt er mange kritiske ukjente og brikker som mangler i puslespillet.
Professor Cardoso:
De nåværende forsøkene på å definere Parkinsons sykdom basert på biologi er inspirert av hva som har skjedd innen kreftfeltet. I sistnevnte har identifiseringen av biomarkører som er assosiert med kliniske, terapeutiske og prognostiske trekk ført til utviklingen av definisjoner og stadieinndelinger som er til betydelig hjelp for pasienter og leger. Dessverre er ikke dette tilfellet for Parkinsons sykdom, i hvert fall foreløpig. Innen kreft har det blitt analysert databaser med flere tusen pasienter vurdert i detalj. I motsetning til dette gjenspeiler forslagene innen Parkinsons sykdom ekspertenes meninger basert på mangel på data. Dessuten er det avgjørende å ha en omfattende forståelse av de biologiske faktorene som er involvert i sykdomsutviklingen, dens forløp og terapeutiske respons. Dessverre er denne kunnskapen om Parkinsons sykdom i beste fall fragmentarisk for øyeblikket.
Professor Lim:
Jeg tror den primære drivkraften bak dette skiftet er et ønske om å kunne oppdage Parkinsons sykdom (PD) på mye tidligere stadier, for å ha en mulighet til å gripe inn i den nevrodegenerative prosessen. Dette er fordi når pasientene manifesterer motoriske trekk og får diagnosen «tidlig» PD, har en betydelig grad av nevrodegenerasjon allerede funnet sted [Kordower, Brain, 2013]. Som feltet godt vet, har det vært et stort antall studier av sykdomsmodifiserende terapier (DMT-er), men ingen har vist en vesentlig fordel [Fox, MDJ, 2018; McFarthing, JPD, 2023], og en viktig årsak til dette er at sykdommen kanskje allerede er «for langt kommet» til at DMT-er kan demonstrere effekt. Den andre hovedårsaken er at disse studiene vanligvis har blitt utført med PD som én enhet, mens det i realiteten sannsynligvis er flere forskjellige årsaker og patogene mekanismer som opererer [Prasuhn, Molec Med, 2021]. Skiftet til en biologisk klassifisering adresserer disse problemstillingene, delvis: (i) PD kan nå diagnostiseres på et mye tidligere stadium (f.eks. potensielt til og med ved fødselen hvis man har fullt penetrerende PD-genvariant(er) [Lim, JPD, 2024]); (ii) studier som tester behandlinger rettet mot α-synuklein kan og bør sikre at rekrutterte deltakere faktisk viser tegn på α-synukleopati, til å begynne med. Selv om det å finne effektive DMT-er selvfølgelig er et av de største hullene og målene i feltet, vil økt vekt på biologiske markører også legge til rette for og stimulere forskning på flere andre fronter innen PD og relaterte lidelser. Derfor tror jeg – i hvert fall innen forskningsfeltet – at dette paradigmeskiftet fra å se på PD som en primært klinisk enhet til en som inkorporerer ny biologisk forståelse av sykdommen, spesielt oppnådd i løpet av det siste tiåret, er betimelig og representerer et svært viktig skritt fremover for feltet. Det er også en naturlig utvikling, spesielt med den nylige fremveksten av α-synuclein-frøamplifikasjonsanalyser (SAAer) fra cerebrospinalvæske (CSF) [Siderowf, LN, 2023], og muligheten for at disse kan analyseres ikke-invasivt fra blod [Kluge, Brain, 2022; Okuzumi, Nat Med, 2023]. Det finnes imidlertid viktige forbehold, hvorav noen har blitt adressert av MDS-ledere under et spesielt innkalt møte i Atlanta i april 2023 [Cardoso, MDJ, 2024], og jeg diskuterer disse videre nedenfor.
Professor Bloem og dr. Darweesh:
Diagnosen PD krever for tiden tilstedeværelsen av en kombinasjon av kardinalmotoriske tegn, samlet kjent som parkinsonisme. De patologiske prosessene ved PD begynner imidlertid mange år før parkinsonisme blir tydelig, og mer enn 60 % av dopaminerge nigrostriatale nevroner er allerede tapt når klinisk manifest parkinsonisme oppstår. Dette avanserte stadiet av patologien hindrer den potensielle effekten av sykdomsmodifiserende tiltak, dersom disse blir tilgjengelige. Dette dilemmaet danner begrunnelsen for det integrerte stadiesystemet for neuronal α-synuclein sykdom (NSD) (NSD-ISS) og SynNeurGe-kriteriene. Formålet med disse to rammeverkene overlapper; begge er klassifiseringssystemer som definerer sykdomsundertyper, inkludert de tidligste sykdomsfasene som går forut for klinisk manifest parkinsonisme. NSD-ISS foreslår i tillegg et stadiesystem som rangerer det antatte omfanget eller alvorlighetsgraden av sykdommen hos et individ. Hoveddelene i begge rammeverkene er tilstedeværelsen av genetiske risikovarianter for Parkinsons sykdom, tilstedeværelsen av patologisk α-synuklein og tapet av dopaminerge nevroner, selv om det er forskjeller i hvordan klassifiseringene operasjonaliseres. Et sentralt trekk ved begge de nye rammeverkene er at kliniske tegn og symptomer mangler som sykdomsdefinerende deler, noe som er et bevisst valg for å muliggjøre en diagnose i tidlige stadier av patologien.
Professor Okubadejo:
Heterogeniteten til Parkinsons sykdom har blitt stadig tydeligere ettersom vår forståelse av de ulike underliggende genetiske, miljømessige og molekylære mekanismene som kulminerer i denne klinisk definerte nevrodegenerative lidelsen har utvidet seg gjennom forskning. Selv om forbedringer i de kliniske diagnostiske kriteriene for Parkinsons sykdom (som MDS kliniske diagnostiske kriterier og kriteriene for prodromal Parkinsons sykdom) har utnyttet evidensbasert kunnskap for å forbedre diagnostisk nøyaktighet på tvers av spekteret av klinisk tydelig Parkinsons sykdom, er kriteriene fortsatt utilstrekkelige til å identifisere preklinisk sykdom og er fortsatt sterkt avhengige av kliniske trekk. Jakten på nevrobeskyttende terapier med potensial til å stoppe eller bremse Parkinsons patologi, og erkjennelsen av at en tilnærming drevet av en antatt enkelt sykdomsmekanisme er feilaktig, har bidratt til paradigmeskiftet for å omdefinere, klassifisere og stadiere Parkinsons sykdom ved hjelp av tilnærminger som tar hensyn til de biologiske prosessene som ligger til grunn for Parkinsons sykdom. Videre er verktøyene for å vurdere respons på intervensjoner (for eksempel i kliniske studier) ikke tilstrekkelig objektive på grunn av mangelen på pålitelige, målbare og sensitive biomarkører for sykdomsprogresjon.
Hva er fordelene og ulempene ved å definere Parkinsons sykdom basert på de underliggende patobiologiske prosessene?
Professor Lim:
Hovedfordelen, som diskutert tidligere, er at en biologisk klassifisering av Parkinsons sykdom sannsynligvis er avgjørende for at feltet skal begynne å se suksess i DMT-studier. Den største ulempen jeg ser for meg er de potensielle negative psykososiale konsekvensene for biomarkørpositive individer som mangler kliniske manifestasjoner, og som vil bli stemplet som å ha en sykdom. Selv om noen av disse individene åpenbart utvikler sykdomsrelaterte kliniske trekk, er andelen som fenokonverterer, og tidspunktet for når dette skjer, for tiden usikkert. Det er viktig å merke seg at tilfeller som tidligere ble rapportert å ha "tilfeldige Lewy-legemer" under obduksjon, nå kan bli stemplet som å ha en "sykdom" selv om de aldri opplever sykdomssymptomer i løpet av livet - og kanskje heller ikke subkliniske tegn på nevrodegenerasjon (f.eks. "Stadium 1A NSD" i henhold til skjemaet foreslått av Simuni et al. [Simuni, LN, 2024]). Selv om jeg aksepterer ideen om at folk kan anses å ha en «sykdom» før de utvikler klinisk gjenkjennelige trekk (på hvilket tidspunkt de kanskje kan anses å ha en «sykdom»), mener jeg at det er problematisk å diagnostisere «sykdom» hos individer som aldri vil oppleve sykdomsrelaterte symptomer i løpet av livet. Begge forfattergruppene har med rette forsøkt å redusere disse mulige negative konsekvensene ved eksplisitt å anbefale at disse forslagene for øyeblikket kun skal tas i bruk i forskningssammenheng [Simuni, LN, 2024; Höglinger, LN, 2024].
Professor Bloem og dr. Darweesh:
Et sentralt trekk ved de nye rammeverkene er at begge tillater en diagnose basert på biologiske trekk, selv hos asymptomatiske individer. Denne nye konseptualiseringen er et radikalt skifte i den tradisjonelle forståelsen av Parkinsons sykdom og åpner forskningsmuligheter, spesielt for å utforme studier for å forsinke eller forhindre parkinsonisme. Samtidig forventer vi at dette skiftet også kan introdusere to spesifikke utfordringer. Den første utfordringen er knyttet til etiske og sosiale bekymringer ved å stemple en asymptomatisk person som å ha en sykdom. Denne betegnelsen kan begrunnes når informert samtykke er klart og det vitenskapelige grunnlaget er sterkt, som i tilfellet med fullt penetrerende patogene genetiske varianter ved Huntingtons sykdom eller familiær Alzheimers sykdom. For NSD-ISS- og SynNeurGe-rammeverkene kan denne situasjonen bare gjelde svært sjeldne fullt penetrerende mutasjoner. Imidlertid stempler begge rammeverkene også individer med α-synukleopati og nevrodegenerasjon som å ha en sykdom, selv om de ikke bærer fullt penetrerende SNCA-mutasjoner, noe som introduserer en betydelig grad av usikkerhet. Den andre utfordringen er knyttet til risikoen for at disse forskningsrammeverkene vil bli brukt for tidlig i kliniske settinger. En slik for tidlig klinisk implementering skjedde innen Alzheimers-feltet etter publiseringen av en biologisk forskningsdefinisjon av Alzheimers sykdom. Dette fikk utilsiktede konsekvenser, inkludert – men ikke begrenset til – misoppfatning blant berørte individer og helsepersonell av betydningen av en Alzheimers-diagnose som en symptomfri tilstand med en usikker prognose. For å unngå dette scenariet trenger vi tydelig veiledning om rammene der de foreslåtte PD-klassifiseringene brukes, og om hvordan man skal kommunisere en forskningsdiagnose av tidlig stadium PD-patologi til forskningsdeltakerne.
Dr. Okun:
Det er mange fordeler og ulemper med å bruke patobiologien som den eneste måten å definere Parkinsons sykdom på. Den største risikoen etter min mening er å ikke skille «skogen fra trærne». Kan vi måle «nevrodegenerasjon» både anatomisk og biologisk? Svaret er «på en måte». Vi er ganske flinke til sengekantundersøkelser og tildeling av tall på papirskalaer som en metode for å vurdere spesifikke symptomer. Ved Parkinsons sykdom er disse poengsummene på vurderingsskalaene ofte som golf – lavere tall er bedre (som igjen betyr mindre sykdom). Vi har ennå ikke blitt enige om en biologisk definisjon for Parkinsons sykdom. I 2023 begynte forskere og klinikere mer seriøst å vurdere «α-synuklein-aggregering» som en mulig biologisk hendelse. Dette kan være en kandidat for bidrag til den «biologiske definisjonen» av Parkinsons sykdom. I 2023 har alt handlet om en frøamplifiseringsanalyse (SAA)-test. Det er viktig å erkjenne at ikke alle forskere er enige om at SAA vil være tilstrekkelig, ettersom testen må definere Parkinsons sykdom biologisk, og det mangler enighet her. Vi må som felt inkludere interessenter «i sentrum», ettersom vi begynner å vurdere å «merke» asymptomatiske personer og de uten fullt penetrerende Parkinsonsgener. Til slutt fortsetter teknologien og vitenskapen å utvikle seg raskt, og det vil sannsynligvis komme tester i nær fremtid som bidrar til å differensiere de ulike formene for parkinsonisme, og det vil helt sikkert være et velkomment tillegg.
Professor Okubadejo:
De nåværende diagnostiske kriteriene for Parkinsons sykdom er sterkt forankret i klassifiseringen som en bevegelsesforstyrrelse, mens den manifesterer seg med en rekke ikke-motoriske trekk som kan forutgå de definerende kliniske karakteristikkene. De motoriske trekkene som danner grunnlaget for det "første nivået" av diagnostisk konstatering overlapper betydelig med andre atypiske parkinsonismer, og klar diagnose krever noen ganger flere års oppfølging. Dopamintransportøravbildning slik den brukes i dag, skiller ikke Parkinsons sykdom fra disse nevrodegenerative parkinsonismene. Det er et allment anerkjent gap at tidligere stadier av Parkinsons sykdom som er premanifesterte (inkludert patologiske stadier før prodromal Parkinsons sykdom) og det sannsynlige målet for vellykkede nevrobeskyttende terapier, vil kreve biomarkører som pålitelig kan oppdage biologiske endringer. Videre varierer de genetiske mekanismene som ligger til grunn for Parkinsons sykdom, og indikerer et behov for en personlig tilnærming til å utvikle nevrobeskyttende og terapeutiske intervensjoner. Som sådan gir det å definere Parkinsons sykdom basert på patobiologien fordelen av mer presis og objektiv karakterisering og muligheten til å utvikle målrettede intervensjoner og objektivt overvåke sykdomsprogresjon. På den annen side viser de foreslåtte tilnærmingene kompleksiteten ved å bruke et biologisk rammeverk for en kompleks og heterogen sykdom som Parkinsons sykdom. De nåværende biomarkørene er ennå ikke allment tilgjengelige eller lett tilgjengelige, har fortsatt ulemper i sin evne til å definitivt diagnostisere PD, og det er mulighet for at en betydelig andel personer med PD er «ellers ukarakterisert» av en rekke årsaker, inkludert heterogenitet i α-synuklein-nevropatologien.
Professor Cardoso:
Når man har en omfattende forståelse av alle faktorene som er involvert i disse prosessene, er det mulig å forstå årsaken, det kliniske forløpet, behandlingene og prognosen for sykdommen. Som nevnt i forrige svar, er dette allerede en realitet innen onkologi. Det er verdt å merke seg at våre kolleger innen kreftfeltet har nådd dette punktet etter 80 år med intensiv datainnsamling og analyse! Dessverre har vi innen PD-området bare et glimt av hva som kan ligge til grunn for sykdommen. Å gå videre midt i så mange usikkerheter og ukjente faktorer vil bare så forvirring og misforståelser blant fagfolk, PD-personer og deres omsorgspartnere.
Hva er de viktigste styrkene og svakhetene ved hvert av forslagene?
Professor Cardoso:
De to forslagene gjenspeiler en ujevn kunnskap om de underliggende prosessene. Hjørnesteinen deres er tilstedeværelsen av aggregert α-synuklein, som vist ved SAA (α-synuklein-aggregeringsanalyse). Det er økende bevis for at α-synuklein ikke er grunnleggende for utviklingen av PD. For eksempel har mange pasienter med PD ikke α-synuklein, verken vurdert ved SAA eller til og med post mortem-studier. Dette gjelder spesielt bærere av LRRK2-mutasjoner, en vanlig genetisk defekt. Andre proteiner, som ikke er inkludert i begge studiene, spiller en viktig rolle i patogenesen til PD. Et godt eksempel er tau. Et annet vanlig problem er bruken av noen genetiske mutasjoner i forslagene til klassifisering og stadieinndeling. De ignorerer at det absolutt er mange andre mutasjoner involvert i den komplekse genetikken til PD. Det finnes også data som viser at én gitt mutasjon kan ha motsatte effekter (beskyttende kontra toksisk) avhengig av individets etnisitet. Forslaget om stadieinndeling har som mål å være basert på biologi. Et obligatorisk krav til et stadieinndelingsanker er dens korrelasjon med tilstandens progresjon. Dessverre endres ikke ankerpunktene som forfatterne bruker, genetiske mutasjoner og SAA-positivitet, gjennom forløpet av Parkinsons sykdom. Bare dette funnet ugyldiggjør fullstendig forslaget som stadieinndeling. Til syvende og sist er den eneste variabelen som korrelerer med progresjonen MDS-UPDRS. Vi er da tilbake der vi har vært de siste årene. Det må nevnes at stadieinndelingsforslaget ikke gir noen definisjon av de kliniske trekkene som skal brukes som milepæler. Til slutt visker stadieinndelingsforslaget ganske enkelt ut konseptet med Parkinsons sykdom, og forsøker å erstatte det med den såkalte «nevronal α-synuclein degenerasjon» (NSD). Problemet her er ikke en mulig ignorering av historien. NSD er en blanding av kliniske trekk med radikalt forskjellige forløp. En pasient med idiopatisk REM-søvnforstyrrelse kan forbli flere tiår uten andre kliniske trekk. I motsetning til dette vil en uheldig person med demens med Lewy-legemer (DLB) garantert ha en rask og dramatisk progresjon med en betydelig forkortet forventet levealder. Likevel plasseres disse så forskjellige pasientene under samme NSD-paraply. Dette er mer enn en historisk forbannelse, og er en stor bjørnetjeneste for pasientene. Til slutt har onkologene alltid hatt i bakhodet behovet for å lage klassifiserings- og stadieinndelingsskjemaer som er tilgjengelige fra alle verdenshjørner. Bortsett fra manglene jeg har diskutert, er de to forslagene i PD basert på markører som er tilgjengelige for en liten andel individer. Hvis de lykkes, vil de generere en enorm mengde som blir utelatt av dem.
Professor Bloem og dr. Darweesh:
Begge rammeverkene fortjener anerkjennelse for å ha startet en viktig og engasjerende diskusjon om klassifisering og potensiell stadieinndeling av Parkinsons sykdom gjennom hele forløpet.
En styrke ved SynNeurGe-kriteriene er at de inkluderer Parkinsons sykdom uten α-synukleopati. NSD-ISS foreslår begrepet neuronal α-synukleinsykdom (NSD) for å erstatte både PD og DLB (en annen anerkjent α-synukleopati). Det siste forslaget er omstridt, ettersom noen individer med hele det kliniske spekteret av PD-tegn og -symptomer ikke har en underliggende α-synukleopati. NSD dekker dermed en betydelig andel av tilfellene av PD og DLB, men ikke alle. Videre klassifiserer NSD-ISS individer som bare har α-synuklein, påvist med en frøamplifiseringsanalyse, uten bevis for nevrodegenerasjon eller kliniske symptomer, som å ha NSD. Denne klassifiseringen virker potensielt problematisk, fordi post mortem-studier viser at noen individer med α-synukleinpati aldri ble gamle nok til å utvikle klinisk manifeste tegn på parkinsonisme eller demens.
Risikoen for feilaktig å klassifisere individer som aldri vil utvikle klinisk manifest PD som å ha en sykdom, virker imidlertid også noe høyere i SynNeurGe-kriteriene enn i NSD-ISS-rammeverket, ettersom sistnevnte kun støtter biomarkører med svært høy diagnostisk eller prediktiv nøyaktighet for klinisk manifest sykdom, for eksempel CSF-frøamplifikasjonsanalyser for å oppdage patologisk α-synuklein eller en unormal DAT-skanning for å etablere dopaminerg nevronal degenerasjon. I motsetning til dette støtter SynNeurGe-kriteriene flere biomarkører for hver komponent – α-synukleinpositivitet, nevrodegenerasjonsstatus og genetisk status – noe som fører til en bredere definisjon av sykdom. For eksempel merker SynNeurGe-kriteriene asymptomatiske bærere av en patogen LRRK2-variant – som har en estimert penetrans på bare 30–40 % – som å ha PD hvis de viser et PD-relatert hjernemetabolsk mønster, som brukes som en proxy for nevrodegenerasjon. Denne tilnærmingen virker problematisk, ettersom den prediktive nøyaktigheten av metabolsk mønster ikke er fastslått for bærere av en patogen LRRK2-variant, og fordi latensen mellom deteksjon av metabolsk mønster og symptomdebut er usikker.
Et særtrekk ved NSD-ISS-rammeverket er at det tilbyr et stadieinndelingssystem for sykdom, som tar sikte på å legge til rette for vurdering av biologisk målrettede terapier og muliggjøre intervensjonsstudier i tidlige sykdomsstadier. Når det er fullstendig validert, ville et slikt klassifiseringssystem være verdifullt. Imidlertid, som forfatterne med rette erkjenner, finnes det ingen robuste data fra prospektive studier som bekrefter om de foreslåtte stadiene er sekvensielle, og i så fall hva varigheten av hvert stadium er. Derfor kan det foreslåtte stadiesystemet bare betraktes som en arbeidshypotese på dette tidspunktet, som skal testes i fremtidig forskning.
Professor Okubadejo:
De nylige forslagene som ble publisert i Lancet Neurology av Simuni et al. og Höglinger et al. er spesielt viktige bidrag og representerer to distinkte, men overlappende tilnærminger for å imøtekomme behovet for å innlemme et biologisk system i gjenkjenningen av PD (og α-synukleinopatier) spesielt i forskningssammenheng. NSD-modellen til Simuni og kolleger foreslår en biologisk definisjon og et integrert stadiesystem forankret i sykdomsbiologi (spesifikt tilstedeværelsen av neuronal α-synukleinvæskebiomarkør). I tillegg inkluderer systemet dopaminerg dysfunksjon, kliniske symptomer og tegn og funksjonsnedsettelse som kan tilskrives NSD. Som forfatterne erkjenner, er forslaget utelukkende for forskning, og er spesielt fokusert på å muliggjøre målrettet terapeutisk utvikling for NSD på tvers av spekteret fra asymptomatisk sykdom til personer med alvorlig funksjonsnedsettelse. NSD-rammeverket er med vilje begrenset til individer med α-synukleinpatologi, ekskluderer de fleste genetiske former for PD (f.eks. LRRK2 og PRKN med tegn på dopaminerg dysfunksjon, men ingen neuronal α-synuklein), og inkluderer ikke kliniske definisjoner av PD og DLB. Selv om stadieinndelingssystemet ved første øyekast innebærer en trinnvis progresjon, erkjenner forfatterne at selv om dette kan være tilfelle i senere stadier, er det utilstrekkelige data til å fastslå om progresjon i tidligere stadier (f.eks. asymptomatisk stadium 0 eller 1A) vil forekomme, og tidsrammen, determinantene og banen for enhver progresjon. De etiske implikasjonene av å utvide denne stadieinndelingen av asymptomatiske individer i en ikke-forskningssetting, og usikkerheten om hva man kan forvente, er viktige ulemper som forfatterne påpeker. Selv om forslaget tar sikte på å redusere heterogenitet blant deltakere som er involvert i fremtidige kliniske studier med den biologiske tilnærmingen, er nosologien som brukes i den virkelige verden for symptomatiske individer og klinikere, basert på nåværende aksepterte kliniske diagnostiske kriterier for PD og DLB, ikke innlemmet i ordningen. Implementering av disse kriteriene bredt i forskning vil fortsatt kreve ytterligere optimalisering av biomarkører, og det forventes at fremtidige iterasjoner vil innlemme biomarkører raffinert med forbedret sensitivitet og spesifisitet.
SynNeurGe-forskningens diagnostiske kriterier foreslått av Höglinger et al. benytter også en biologisk tilnærming som anerkjenner heterogeniteten til PD og bruker et 3-komponents klassifiseringssystem som definerer Parkinsons-type synukleinopati, PD-assosiert nevrodegenerasjon og PD-spesifikke genetiske varianter. I tillegg er en klinisk komponent inkludert i klassifiseringssystemet. Dette forslaget tillater inkludering av ikke-α-synukleinpatologi som en underliggende mekanisme og ser for seg en bred anvendelse av systemet i forskningsscenarioer utover kliniske studier av nevrobeskyttende terapier. Forslaget representerer en robust vurdering av PDs biologiske og kliniske kompleksitet og heterogenitet til tross for begrensningene forfatterne påpeker. Kunnskapshull angående sykdomsutvikling og prognostisering, og de etiske implikasjonene som ligger i dette for asymptomatiske og tidligfase individer i forskningsmiljøet, er begrensninger som kan adresseres gjennom fremtidig forskning.
Professor Lim:
Jeg støtter forslaget fra Hoglinger og kolleger om å beholde begrepet PD, som er mer inkluderende på noen måter, og åpenbart kjent for alle (faktisk en del av navnet på vårt selskap!). Jeg er enig med andre kommentatorer i at det å erstatte eller innlemme PD med/under det nye begrepet NSD (som også ville inkludere flere andre relaterte enheter) [Simuni, LN, 2024] vil forårsake forvirring [Obeso, LN, 2024], og ekskluderer pasienter som viser typiske PD-trekk som klinikere lett ville diagnostisere som «PD», men som mangler bevis for α-synukleopati (f.eks. de aller fleste homozygote/sammensatte heterozygote PRKN-genvariantbærere og en betydelig andel LRRK2-genvariantbærere) (Höglinger et al. omgår dette ved å merke denne enheten «Genetisk synuklein-negativ PD») [Höglinger, LN, 2024]. I tillegg har jeg betydelige reservasjoner over hvorvidt det for øyeblikket finnes tilstrekkelige vitenskapelige data til å støtte etableringen av en «NSD»-enhet, for eksempel i differensieringen fra kliniske likheter, spesielt multippel systematrofi (MSA), der glial α-synukleinakkumulering primært observeres. Den banebrytende studien av Siderowf et al. involverte et betydelig antall personer på tvers av flere undergrupper, men inkluderte ikke MSA-tilfeller. Så vidt jeg vet, finnes det bare én CSF SAA-studie av tilstrekkelig størrelse som viste god differensiering mellom PD og MSA [Shahnawaz, Nature, 2020]. Reproduserbarheten av disse teknikkene, og deres utbredte anvendelighet, for å pålitelig fastslå neuronal α-synukleopati, forblir spørsmålstegn i tankene mine, og jeg føler det kan være for tidlig å foreslå en in vivo-diagnose av NSD (vs. for eksempel bare «synukleopati»), basert på tilgjengelig litteratur.
Dr. Okun:
Først vil vi være vitne til flere kliniske forskningsgrupper og interessenter som «dialogerer og debatterer» den biologiske klassifiseringen. Vi bør ønske denne til tider opphetede diskusjonen velkommen som «kritisk viktig». Det vil definitivt bli mer diskusjon om de to foreslåtte ordningene: Höglinger, Adler, Lang og kolleger har foreslått en forskningsbasert biologisk klassifisering kalt SynNeurGe. Den er enkel: 1- tilstedeværelse/fravær av α-synuklein eller en positiv seeding-analyse; 2- bevis på underliggende nevrodegenerasjon som refereres til som Neur (ikke begrenset til DaT-skanning, kan være andre avbildningsteknikker), og 3- potensiell tilstedeværelse av genvarianter Ge. Eksperter har hevdet at dette kan være mer et klassifiseringssystem enn en biologisk definisjon, selv om det definitivt er overlapping. Chahine, Marek, Simuni og kolleger har foreslått å tenke nytt om PD (mer bredt) som neuronal synucleinsykdom (NSD). Disse forfatterne ville inkludere alle de personene med både en positiv seeding-analyse og en positiv DaT-skanning. Denne definisjonen vil utvides til å omfatte DLB, isolert REM-søvnforstyrrelse (RBD) og asymptomatiske individer. Denne ordningen vil ikke inkludere MSA. Totalt sett foreslår forfatterne et stadieinndelingssystem som bruker CSF-såanalysen, genetikk og dopamin-dysfunksjon bestemt av DaT og symptomer. Vi kan vedde på at det vil komme flere forslag og flere hybride endringer i eksisterende forslag i 2024. Alle interessenter vil i 2024 og utover bli kollektivt utfordret til å utvikle en biologisk definisjon som forutsier progresjon og som kan kobles til et stadieinndelingssystem. Etter mitt syn er vi ikke der ennå. Klinikere og forskere må akseptere at såanalysen ikke klarer å fange opp alle tilfeller, og spesielt de genetiske formene for PD. Videre, uansett hvilket system som tas i bruk, vil vi bli sittende fast med det i lang tid (som vist i Hoehn og Yahr); så vi bør ta oss god tid og gjøre det riktig. «Kappløpet er i gang» for en biologisk definisjon, sykdomsstadieinndeling og en klassifisering for PD. Alle interessenter bør være aktivt involvert og sitte ved bordet: klinikere, grunnvitenskapelige forskere, personer som lever med Parkinsons sykdom, reguleringsorganer, forsikringsleverandører, myndigheter og legemiddel-/utstyrsselskaper.
Hva er de potensielle bruksområdene for klassifiseringssystemet og stadieinndelingssystemet, og hvilke viktige forbehold bør man vurdere?
Professor Cardoso:
Riktig utviklede systemer muliggjør tidlig diagnose, forståelse av de kliniske trekkene, etablering av riktige og effektive behandlinger og nøyaktig definisjon av prognose. De forbedrer også kvaliteten på kliniske studier, noe som øker sjansene for å finne bedre behandlinger. Dette er hva som skjer innen onkologi. Jeg gjentar imidlertid at dette dessverre fortsatt er en illusjon innen Parkinsons sykdom.
Professor Lim:
Noen av forbeholdene er diskutert ovenfor. Entusiasmen som helt sikkert vil springe ut av disse forslagene, må dempes av disse hensynene, inkludert potensialet for at disse revolusjonerende endringene ytterligere vil utvide det (allerede svært store) gapet i behandlingen Parkinsons sykdom (PD)-pasienter mottar globalt [Cardoso, MDJ, 2024; Schiess, JAMA, Neurol 2022; Lim, LN, 2019; Tan, MDCP, 2024]. Når det er sagt, finnes det mange potensielle anvendelser av en mer biologisk-sentrert tilnærming til Parkinsons sykdom, alt fra utvikling av DMT-er, biomarkøroppdagelse, klinisk fenotyping, epidemiologi, etc., som pasienter og det vitenskapelige miljøet kan dra nytte av. Studier i mye tidligere sykdomsstadier er svært nødvendige for å forbedre feltets dystre oversikt over negative DMT-studier, og bruk av biologiske ankere (f.eks. svært penetrerende genetiske varianter, α-synukleopati og/eller dopaminerg dysfunksjon), før de kliniske tegnene viser seg, kan gi den beste sjansen for suksess. Det vil også være gunstig ringvirkning fra disse fremskrittene til relaterte/overlappende tilstander, som Parkinson-pluss-syndromene, f.eks. i et av mine egne interesseområder, å bestemme i hvilken grad samtidig α-synuklein-kopatologi ved progressiv supranukleær parese kan forklare forekomsten av kliniske trekk som REM-søvnforstyrrelse eller hallusinasjoner (som har vært mer typisk assosiert med α-synukleopati) [Lim, PRD, 2023].
Professor Okubadejo:
Som foreslått av de to gruppene, er klassifiseringssystemet og stadieinndelingssystemet nyttige rammeverk for forskning, som er hovedfokuset for de nåværende iterasjonene. Etter hvert som mer bevis dukker opp for å validere biomarkørene ytterligere og utvetydig etablere deres nytteverdi i å skille mellom PD-subtyper, vil forbedringer av forslagene og muligens en sammenslåing som muliggjør ensartethet i den biologiske tilnærmingen (definisjon, klassifisering og stadieinndeling) på tvers av alle forskningstyper fremme fremskritt innen feltet. Det er viktig at global tilgjengelighet og kapasitet til å implementere slike kriterier (inkludert å innlemme forbehold og evidensbaserte ekvivalenser) for scenarier der det komplette settet med kriterier ikke kan oppnås, vil sikre at de nåværende hullene i mangfoldet av populasjoner representert i kliniske studier ikke utvides ytterligere. Å utvikle et harmonisert skjema som kan anvendes i praksis for diagnostisering, behandling og overvåking av PD på tvers av alle stadier er også et behov som bør oppfylles.
Dr. Okun:
Det er ikke lett å harmonisere tankegangen, men vi må fortsette med vår(e) innsats(er). Personer med Parkinsons sykdom må være til stede i disse dialogene for å fremme de nødvendige grunnleggende prinsippene og for å sikre at vi oppnår et meningsfullt produkt. Vi har én viktig oppgave til for 2024 og utover – å utdanne personer med Parkinsons sykdom, familier, klinikere og publikum. Det er vår plikt å forklare forskjellene mellom kjernedefinisjoner av sykdom, en biologisk definisjon, stadieinndeling, klassifisering og vurderingsskalaer. Det er vår forpliktelse å lytte og integrere tilbakemeldinger. Vi må vurdere følgende spørsmål:
|
Prøver vi å bruke produktet til å kommunisere med personer med sykdom? Bruker vi produktet som et verktøy for å kommunisere mellom leger og klinikere? Prøver vi å bruke produktet til å forbedre kliniske studier? Utvikler vi et verktøy for en diagnostisk test, eller måler vi sykdomsprogresjon? Er alle interessentene med ved bordet? Har vi stilt oss selv spørsmålet «hva ønsker vi?» En biologisk definisjon, et stadiesystem, et klassifiseringssystem eller noe annet? Hvorfor ønsker vi det? |
Professor Bloem og dr. Darweesh:
Begge rammeverkene fortjener anerkjennelse for å ha startet en viktig og engasjerende diskusjon om klassifisering og potensiell stadieinndeling av Parkinsons sykdom gjennom hele forløpet. Selv om de fortsatt er foreløpige og trenger robust validering, har disse rammeverkene banet vei for ny forskning på sykdomsmodifikasjon ved Parkinsons sykdom, og muligens andre α-synukleinopatier. De understreker også betydelige kunnskapshull som fortjener videre studier. Derfor er et viktig forbehold at disse rammeverkene ikke er klare til å brukes i kliniske omgivelser ennå.
Hva kan være de neste stegene?
Professor Lim:
Disse forslagene gir verdifulle rammeverk for å forankre fremtidige studier, og som forfatterne har nevnt, vil resultatene av pågående forskning validere eller motbevise aspekter ved forslagene. Med ytterligere forbedring kan det forventes at feltet vil samle seg mot et enhetlig definisjons-/klassifiserings-/stadieinndelingssystem som vil bli bredt akseptert av det kliniske og vitenskapelige miljøet generelt. Det er mange områder som må avklares og videreutvikles. For eksempel har ikke α-synukleopati blitt fullt ut påvist å være årsakssammenhengende med sykdommen eller markere dens progresjon [Obeso, LN, 2024]. Hvordan og hvorfor et betydelig antall LRRK2 G2019S-bærere viser nevrodegenerasjon og kliniske trekk, uten å gå gjennom et tidligere "stadium" (α-synukleopati), må tas opp. Avgjørende, og som understreket av MDS-ledelsen [Cardoso, MDJ, 2024], må vi strebe etter å sikre at disse paradigmatiske endringene ledsages av rettferdige muligheter for å fremme helse og velvære blant det globale samfunnet av pasienter, familier og biomarkørpositive individer, uavhengig av geografi, rase eller kjønn [Schiess, JAMA Neurol, 2022].
Dr. Okun:
Konklusjonen er at en «stor belønning» venter oss hvis vi kan harmonisere resultatene våre om den biologiske definisjonen, klassifiseringen og stadieinndelingssystemet(ene) for Parkinsons sykdom. Å forhaste seg med å ta i bruk «systemet» er etter min mening en feil. Å senke farten, være i dialog, integrere nye teknologier og metoder og oppmuntre alle til å vurdere å bli «om bord» vil være viktig. Videre er det sannsynligvis en forebyggbar feil å forhaste seg med å implementere endringer med reguleringsorganer som kan få globale konsekvenser for tilgang til forskning og muligens til og med behandling. Til slutt bør vi vurdere at det ideelle rammeverket bør være fleksibelt når det gjelder å omfavne forbedringer i metoder og teknologi, som kan være rimeligere, tilgjengeligere og mer nøyaktige.
Professor Cardoso:
I dette øyeblikket er det første og viktigste skrittet å tydelig demonstrere for hele PD-miljøet at de nåværende forslagene er en trussel mot pasienter og vitenskapen. Hvis de ikke blir motbevist, vil de lede oss på veier som garantert vil sette fremgangen vi så inderlig ønsker i fare. Et andre skritt er etablering av globalt samarbeid for å samle inn data som nøyaktig og omfattende kan beskrive biologi, patologi, patogenese, kliniske trekk og prognose. Når analysen av disse dataene er tilgjengelig, vil tiden være inne for utvikling av PD-definisjon og stadieinndeling.
Professor Okubadejo:
Utvikling av et harmonisert system som tar hensyn til de ulike forskningsspørsmålene knyttet til Parkinsons sykdom og muliggjør ensartet anvendelse på alle typer Parkinsons sykdomsforskning, samtidig som det er nyttig i klinisk praksis. Et slikt system vil kreve akkumulering av bevis som kanskje ikke allerede er tilgjengelig, og bør derfor prioriteres av forskningsfinansierere globalt for å akselerere adopsjonen av et robust system. Selv om man erkjenner at søken etter et «perfekt» system ikke bør hindre samtalen, bør Parkinsons sykdom-feltet raskt tilpasse et rammeverk som er tilstrekkelig begrunnet av eksisterende bevis, men som også kan revideres etter hvert som aktuell informasjon dukker opp.
Professor Bloem og dr. Darweesh:
Etter hvert som vi beveger oss mot en validert biologisk definisjon av Parkinsons sykdom, vil det være til fordel for feltet om begge rammeverkene, når de er oppdatert, forenes til ett enkelt, integrert rammeverk. Vi håper og ser for oss at International Parkinson and Movement Disorder Society kan spille en viktig, samlende rolle i denne forbindelse og være av avgjørende betydning for å posisjonere og formidle det nye klassifiseringssystemet til det vitenskapelige og til slutt også det kliniske miljøet.
Referanser
Cardoso F, Goetz CG, Mestre TA, Sampaio C, Adler CH, Berg D, Bloem BR, Burn DJ, Fitts MS, Gasser T, Klein C, de Tijssen MAJ, Lang AE, Lim SY, Litvan I, Meissner WG, Mollenhauer B, Okubadejo N, Okun MS, Postuma RB, Svenningsson P, Tan LCS, Tsunemi T, Wahlstrom-Helgren S, Gershanik OS, Fung VSC, Trenkwalder C. En uttalelse fra MDS om biologisk definisjon, stadieinndeling og klassifisering av Parkinsons sykdom. Mov Disord. 2023. desember 13. doi: 10.1002/mds.29683. Epub før trykk. PMID: 38093469.
Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, Barton B, de Bie RMA, Seppi K, Coelho M, Sampaio C; Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Committee. International Parkinson and Movement Disorder Society evidence-based medicine review: Oppdatering om behandlinger for de motoriske symptomene ved Parkinsons sykdom. Mov Disord. 2018 aug;33(8):1248-1266. doi: 10.1002/mds.27372. Epub 2018 23. mars. Erratum i: Mov Disord. 2018 des;33(12):1992. PMID: 29570866.
Höglinger GU, Adler CH, Berg D, Klein C, Outeiro TF, Poewe W, Postuma R, Stoessl AJ, Lang AE. En biologisk klassifisering av Parkinsons sykdom: SynNeurGe-forskningens diagnostiske kriterier. Lancet Neurol. 2024 feb;23(2):191-204. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00404-0. PMID: 38267191.
Kluge A, Bunk J, Schaeffer E, Drobny A, Xiang W, Knacke H, Bub S, Lückstädt W, Arnold P, Lucius R, Berg D, Zunke F. Påvisning av nevronavledet patologisk α-synuclein i blod. Brain. 2022 14. september;145(9):3058-3071. doi: 10.1093/brain/awac115. Erratum i: Brain. 2023 5. januar;146(1):e6. PMID: 35722765.
Kordower JH, Olanow CW, Dodiya HB, Chu Y, Beach TG, Adler CH, Halliday GM, Bartus RT. Sykdomsvarighet og integriteten til det nigrostriatale systemet ved Parkinsons sykdom. Brain. 2013 aug;136(Pt 8):2419-31. doi: 10.1093/brain/awt192. PMID: 23884810; PMCID: PMC3722357.
Lim SY, Tan AH, Ahmad-Annuar A, Klein C, Tan LCS, Rosales RL, Bhidayasiri R, Wu YR, Shang HF, Evans AH, Pal PK, Hattori N, Tan CT, Jeon B, Tan EK, Lang AE. Parkinsons sykdom i den vestlige Stillehavsregionen. Lancet Neurol. 2019 sep;18(9):865-879. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30195-4. Epub 2019 4. juni. PMID: 31175000.
Lim SY, Dy Closas AMF, Tan AH, Lim JL, Tan YJ, Vijayanathan Y, Tay YW, Abdul Khalid RB, Ng WK, Kanesalingam R, Martinez-Martin P, Ahmad Annuar A, Lit LC, Foo JN, Lim WK, Ng ASL, Tan EK. Ny innsikt fra en multietnisk asiatisk progressiv supranukleær parese-kohort. Parkinsonisme relatert lidelse. 2023 Mar;108:105296. doi: 10.1016/j.parkreldis.2023.105296. Epub 2023 20. januar. PMID: 36682278.
Lim SY, Klein C. Parkinsons sykdom er hovedsakelig en genetisk sykdom. J Parkinson Dis. I trykken.
McFarthing K, Buff S, Rafaloff G, Fiske B, Mursaleen L, Fuest R, Wyse RK, Stott SRW. Legemiddelterapier for Parkinsons sykdom i kliniske studier: 2023-oppdatering. J Parkinsons Dis. 2023;13(4):427-439. doi: 10.3233/JPD-239901. PMID: 37302040; PMCID: PMC10357160.
Obeso JA, Calabressi P. Parkinsons sykdom er en gjenkjennelig og nyttig diagnostisk enhet. Lancet Neurol. 2024 feb;23(2):133-134. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00512-4. PMID: 38267175.
Okuzumi A, Hatano T, Matsumoto G, Nojiri S, Ueno SI, Imamichi-Tatano Y, Kimura H, Kakuta S, Kondo A, Fukuhara T, Li Y, Funayama M, Saiki S, Taniguchi D, Tsunemi T, McIntyre D, Gérardy JJ, Mittelbronch N., Kruger N. Propagative α-synukleinfrø som serumbiomarkører for synukleinopatier. Nat Med. 2023 Jun;29(6):1448-1455. doi: 10.1038/s41591-023-02358-9. Epub 2023 29. mai PMID: 37248302; PMCID: PMC10287557.
Prasuhn J, Brüggemann N. Genotypedrevet terapeutisk utvikling ved Parkinsons sykdom. Mol Med. 2021 19. april;27(1):42. doi: 10.1186/s10020-021-00281-8. PMID: 33874883; PMCID: PMC8056568.
Schiess N, Cataldi R, Okun MS, Fothergill-Misbah N, Dorsey ER, Bloem BR, Barretto M, Bhidayasiri R, Brown R, Chishimba L, Chowdhary N, Coslov M, Cubo E, Di Rocco A, Dolhun R, Dowrick C, Fung VSC, Gershanik OS, Jü KAA, Grifford S, Grifford SY, Marano MM, Micallef J, Mokaya J, Moukheiber E, Nwabuobi L, Okubadejo N, Pal PK, Shah H, Shalash A, Sherer T, Siddiqui B, Thompson T, Ullrich A, Walker R, Dua T. Six Action Steps to Address Global Disparities in Parkinson World Health Organe. JAMA Neurol. 2022 1. september;79(9):929-936. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.1783. PMID: 35816299.
Shahnawaz M, Mukherjee A, Pritzkow S, Mendez N, Rabadia P, Liu X, Hu B, Schmeichel A, Singer W, Wu G, Tsai AL, Shirani H, Nilsson KPR, Low PA, Soto C. Discriminating α-synuclein strains in Parkinsons disease and multiple system atrophy. Natur. 2020 feb;578(7794):273-277. doi: 10.1038/s41586-020-1984-7. Epub 2020 5. februar PMID: 32025029; PMCID: PMC7066875.
Siderowf A, Concha-Marambio L, Lafontant DE, Farris CM, Ma Y, Urenia PA, Nguyen H, Alcalay RN, Chahine LM, Foroud T, Galasko D, Kieburtz K, Merchant K, Mollenhauer B, Poston KL, Seibyl J, Simuni T, Tanner CM, Weintraub D, Videnovic A, Choi SH, Kurth R, Caspell-Garcia C, Coffey CS, Frasier M, Oliveira LMA, Hutten SJ, Sherer T, Marek K, Soto C; Parkinson's Progression Markers Initiative. Vurdering av heterogenitet blant deltakere i Parkinson's Progression Markers Initiative-kohorten ved bruk av α-synuclein-frøamplifisering: en tverrsnittsstudie. Lancet Neurol. Mai 2023;22(5):407-417. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00109-6. PMID: 37059509; PMCID: PMC10627170.
Simuni T, Chahine LM, Poston K, Brumm M, Buracchio T, Campbell M, Chowdhury S, Coffey C, Concha-Marambio L, Dam T, DiBiaso P, Foroud T, Frasier M, Gochanour C, Jennings D, Kieburtz K, Kopil CM, Merchant K, Mollenhauer B, Montine T, Nudelman K, Pagano G, Seibyl J, Sherer T, Singleton A, Stephenson D, Stern M, Soto C, Tanner CM, Tolosa E, Weintraub D, Xiao Y, Siderowf A, Dunn B, Marek K. En biologisk definisjon av neuronal α-synukleinsykdom: mot et integrert stadieinndelingssystem for forskning. Lancet Neurol. 2024 feb;23(2):178-190. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00405-2. PMID: 38267190.
Tan AH, Cornejo-Olivas M, Okubadejo N, Pal PK, Saranza G, Saffie-Awad P, Ahmad-Annuar A, Schumacher-Schuh AF, Okeng'o K, Mata IF, Gatto EM, Lim SY. Genetisk testing for Parkinsons sykdom og bevegelsesforstyrrelser i mindre privilegerte områder: Barrierer og muligheter. Mov Disord Clin Pract. 2024 jan;11(1):14-20. doi: 10.1002/mdc3.13903. Epub 2023 29. nov. PMID: 38291851.