Prodromal autonom dysfunksjon ved Lewy-kroppssykdommer

Dato: Mai 2026
Utarbeidet av SIC-medlemmer: Sephira Ryman, PhD, og ​​Michele Matarazzo, MD
Forfattere: David S. Goldstein, MD, PhD, Abhimanyu Mahajan MD, MHS; Alison Yarnall, PhD, MBBS 
Redaktører: Lorraine Kalia, MD, PhD; Per Svenningsson, MD, PhD

Introduksjon

Prodromal autonom dysfunksjon har dukket opp som et viktig forskningsområde for å forstå Lewy-kroppssykdommer, inkludert Parkinsons sykdom (PD) og Lewy-legeme-demens (DLB). Økende bevis tyder på at forstyrrelser i kardiovaskulære, gastrointestinale, urinveis-, termoregulatoriske og andre autonome domener kan gå flere år forut for utbruddet av klassiske motoriske eller kognitive symptomer.  

Denne diskusjonen tar sikte på å diskutere bevisene som støtter autonom dysfunksjon ved prodromale Lewy-kroppssykdommer, hvilke autonome domener som kan være mest informative for tidlig deteksjon, nye diagnostiske verktøy og innsikt i disse funnene og deres relevans for klinisk behandling.   

Dette blogginnlegget ble produsert i samarbeid med Michelle Matarrazo og MDS Podcast. 

Lytt til podkastepisoden:

Hør nå

1. Hvilke kliniske eller biomarkørmessige bevis støtter tilstedeværelsen av autonom dysfunksjon i prodromfasen av Lewy-kroppssykdommer?  

Dr. David Goldstein

Det sterkeste beviset for en spesifikk autonom abnormalitet ved Lewy-kroppssykdommer har kommet fra hjertesympatisk nevroavbildning. Vår første rapport i 1997 i New England Journal of Medicine beskrev for første gang at pasienter med Lewy-kroppssykdommer, Parkinsons sykdom og ren autonom svikt viser tap av sympatiske nerveterminaler i hjertet ved bruk av [18F] fluorodopamin PET-skanning. Vi viste heller ingen forskjeller i den ikke-Lewy-kropps synukleinopatien, Shy-Drager syndrom, som kom til å bli kalt multippel systematrofi. 

I løpet av de siste tre tiårene har vi bekreftet disse funnene post mortem ved å analysere noradrenalininnholdet i hjertet. Det er nå ingen tvil om at det er utbredt noradrenerg hjertesvikt ved Lewy-kroppssykdommer og stort sett ingen ved multippel systematrofi.  

Når i forløpet av disse sykdommene manifesterer denne autonome abnormaliteten seg? I hvert fall i det som nå kalles den kropps-første formen for sentrale synukleinopatier, går den kardiale sympatiske lesjonen forut for utbruddet av enten Parkinsonisme eller kognitiv dysfunksjon som ved demens med Lewy-legemer.

Dr. Abhimanyu Mahajan

En av de beste tidlige artiklene om dette emnet ble publisert i 2013 av professor Ron Postuma, hvor han beskrev autonome trekk hos en gruppe på 91 pasienter. De bemerket minst ett symptom per autonomt underdomene, som inkluderte ortostatiske symptomer, urindysfunksjon, forstoppelse og erektil dysfunksjon i sykdommens prodromale fase.  

Vi brukte nylig databasen til Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI) for å evaluere om tidlig autonom belastning predikerer innledende kognitiv svikt ved prodromal PD. Vi brukte Scales for Outcomes in Parkinson's Disease Autonomic Dysfunction (SCOPA-AUT), som er en validert skala fra MDS. Hvis du får et positivt svar på ett av disse spørsmålene i hvert underdomene, er det utrolig hvor mange av disse pasientene i prodromet som har minst ett autonomt symptom. 

Dr. Alison Yarnall

Ved prodromal DLB, mild kognitiv svikt med Lewy-legemer, har vi dypt fenotypekohorter her i Newcastle som vi har fulgt opp over en årrekke og sammenlignet med mild kognitiv svikt ved Alzheimers og med kontrollpersoner. Ut fra vår erfaring fant vi at autonome symptomer ble rapportert ofte, og at det var mer vanlig sammenlignet med normal aldring. Det var imidlertid ikke mer vanlig sammenlignet med de med MCI med Alzheimers-lignende patologi.  

1.1. Er spesifikke autonome domener (f.eks. kardiovaskulære vs. gastrointestinale) oftere unormale i prodromale kohorter?  

Dr. Abhimanyu Mahajan

Det er berettiget å antyde at kardiovaskulær autonom dysfunksjon har sterk innflytelse på fenokonversjon og kognitive utfall. Vi viste at tidlig autonom dysfunksjon basert på SCOPA-AUT var signifikant assosiert med økt risiko for mild kognitiv svikt eller demens (P < 0.001). Spesielt kardiovaskulær autonom symptombyrde var en sterk uavhengig prediktor (HR = 5.21, P = 0.01). 

Det er utviklet robuste biomarkører for kardiovaskulær autonom dysfunksjon. Jo mer vi vet, desto mer vet vi hvor lite vi vet om autonom dysfunksjon. Hvis bedre biomarkører utvikles i andre underdomener, kan disse være like, om ikke mer, innflytelsesrike.  

1.2. Hvordan er prodromale autonome symptomer sammenlignet med andre prodromale markører i sensitivitet og spesifisitet?

Dr. Alison Yarnall

Vi fant at mage- og sekretoriske psykomotoriske symptomer var vanlig rapportert, men kardiovaskulære symptomer var mer alvorlige i våre prodromale DLB-kohorter. Mange av disse symptomene har høy sensitivitet, så de er ofte tilstede. Vi ser dem i mer enn halvparten av prodromale DLB-tilfeller, spesielt forstoppelse eller ortostatisk hypotensjon. Disse symptomene har mye lavere spesifisitet sammenlignet med andre kjernemarkører vi ser, for eksempel tilstedeværelsen av REM-søvnforstyrrelse eller unormal dopamintransportøravbildning. 

Det er et landskap i utvikling, og vi erkjenner autonom dysfunksjon mer og mer. På den annen side er mange av disse symptomene også ofte rapportert hos eldre voksne.

2. Hvilke nye metoder for å evaluere autonom funksjon er mest lovende for å oppdage prodromal sykdom?   

Dr. David Goldstein

Ortostatisk hypotensjon er underdiagnostisert. Nevrologer tenker ofte ikke på det med mindre pasienten har et symptom. Du kommer til å undervurdere hyppigheten av ortostatisk hypotensjon hvis du er avhengig av symptomer.  

Det finnes fysiologiske, nevrokjemiske, nevroavbildnings- og mikro-nevroavbildningsbiomarkører som overlapper hverandre i et Venn-diagram. Når det gjelder fysiologiske faktorer, kan indekser for barorefleks og sympatisk nevral funksjon være nyttige. Når det gjelder nevrokjemiske faktorer, kan nivåer av katekolaminer og deres metabolitter i CSF være nyttige. Når det gjelder nevroavbildning, har vi allerede snakket om PET-skanning av hjertet ved kroppsfokusert PD og DLB. I den virkelige verden kan MIBG SPECT-skanning være nyttig. Når det gjelder mikro-nevroavbildning, kan hudbiopsier være nyttige, for å se etter alfa-synuklein-avsetning i sympatiske noradrenerge nerver som forsyner blodårer, svettekjertler og arector pili-muskler. I tillegg til nevrokjemien om katekolaminer, er det CSF-synuclein-såing, som var prediktiv i vår longitudinelle prospektive studie. 

I fremtiden håper jeg at det vil bli en overgang fra rent kliniske observasjoner til en algoritmisk tilnærming som inkluderer biomarkører. Start med ting som er raske, billige, trygge, men tilstrekkelig sensitive – fra det synspunktet, analyse av hjertefrekvensvariabilitet, spesielt i frekvensdomenet. Deretter går man over til synukleinmarkører etterfulgt av fluorodopa PET-skanning av hjernen. Hvis det er mulig, fluorodopamin PET-skanning av hjertet.  

Dr. Abhimanyu Mahajan

Det er viktig for oss å ha svært spesifikke biomarkører for å forstå patofysiologien. Ikke bare patofysiologien, men også fysiologien bak hvordan alt dette fungerer. Samtidig er det mye verdt å ikke undervurdere fordelene med det vi kan gjøre ved sykehjemmet.  

Ortostatisk blodtrykk brukes ikke tilstrekkelig. Vi gjennomførte en studie ved University of Cincinnati og evaluerte objektive målinger av ortostatisk hypotensjon ved sengen. Omtrent 30 % av pasientene visste ikke at blodtrykket deres var ortostatisk. Det er viktig å merke seg at selv om de var asymptomatiske, var risikoen for dårligere daglige aktiviteter og fall fortsatt høy, noe som understreker at selv når pasienten ikke gjenkjenner ortostatisk hypotensjon, betyr det ikke at det ikke har noen effekt.  

Til tross for den relativt lave sensitiviteten til symptomer, er det svært viktig å fange dem opp ved sykehjemmet. Mye av informasjonen vi har om virkningen av ortostatisk symptombyrde og dens innvirkning på andre domener ved Parkinsons sykdom kommer fra observasjonsstudier og kohorter som følges i klinikken, som inkluderer målinger som SCOPA-AUT og andre. Det er viktig å fange opp informasjon gjennom hele sykdomsforløpet. Muligheten til å gjøre disse skalaene og disse vurderingene ved sykehjemmet gir oss muligheten til å fange opp informasjon fra store utvalg, noe som hjelper oss å ta hensyn til noe av sykdomsheterogeniteten vi ser. 

Både biomarkør- og kliniske tilnærminger for å vurdere autonom dysfunksjon må fungere parallelt. De utfyller hverandre, selvfølgelig. 

2.1. Hvordan ser du for deg at kontinuerlig fjernovervåking vil forbedre diagnosen og vår forståelse av pasienter utenfor klinikken i den virkelige verden?

Dr. Alison Yarnall

Kontinuerlig overvåking er veien verden går. Her i Storbritannia har vi en 10-årsplan for NHS. En av de tre søylene er å gå fra sykehus til lokalsamfunn, fra sykdom til forebygging, til å håndtere omsorg hjemme. Dette vil bidra til å måle autonom dysfunksjon, samt en rekke andre målinger, som søvn, tretthet, mobilitet, gange og kognisjon. Å måle dette i noens eget miljø over en periode på syv dager, eller lignende, betyr at vi ikke trenger å stole på et enkelt øyeblikksbilde som ikke fanger opp de iboende svingningene som er en del av PD og DLB.  

Det kan potensielt redusere belastningen på klinikernes tid. Hvis vi har pasientutfall i sanntid, kan vi kanskje gjøre endringer eksternt for å forhindre at folk må komme til klinikken. Det gir også mulighet for inkludering. Eldre, skrøpeligere pasienter, folk i landlige områder, vil ha lignende behandling som de som bor i nærheten av universitetssentre, både når det gjelder kliniske og forskningsmessige muligheter. 

Å bruke en algoritmisk tilnærming som ligner på den David diskuterte ville være den beste tilnærmingen. Å fange opp en mengde målinger og en poengsum kan utvikles for å skille mellom de som gjør raskere fremskritt, de som gjør saktere fremskritt og de som trenger intervensjon. 

Dr. David Goldstein

Jeg ville lagt til målinger av kontinuerlig ambulerende blodtrykksmåling. Det er veldig viktig å finne ut når ortostatisk hypotensjon er verre i løpet av dagen. Ofte er det verre om morgenen, og hvis det er verre om morgenen, kommer du ikke til å behandle personen med en vasokonstriktor døgnet rundt.  

3. Hvilke kliniske implikasjoner har disse innsiktene for risikostratifisering og overvåking av individer med prodromal autonom dysfunksjon?  

Dr. David Goldstein

Jeg vil referere til PD-risikostudien fordi det er en av få longitudinelle prospektive studier av personer med flere risikofaktorer for å bestemme den prediktive verdien av ulike typer biomarkører. Prediksjonen, kun basert på risikofaktorer, familiehistorie, drømmeutviklingsatferd, luktedysfunksjon og ortostatisk intoleranse, er svært sterk. I kombinasjon øker de prediktive og prognostiske utfall betydelig når det gjelder fenokonversjon i fremtiden. Når objektive laboratoriebiomarkører for katekolaminmangel ved alfa-synukleopati legges til, er det i hovedsak ikke lenger et spørsmål om risiko. Du har sykdommen. Det er et spørsmål om tid før kliniske symptomer viser seg. Disse biomarkørene vil endre den relative risikoen til hundre prosent. Fremtiden ligger i å legge til biomarkører til risikofaktorene vi allerede har snakket om.  

4. Hva er de potensielle terapeutiske implikasjonene fremover?  

Dr. Alison Yarnall

Kanskje pasienten i fremtiden kommer til klinikken, og du vil identifisere autonom fysiologi og symptomer som kan brukes til å definere behandlinger og behandlingsalternativer. Autonome prodromale trekk kan fortelle oss om risiko og risikostratifisering. Det kan gi støtte til hvem du foreslår i en klinisk studie. 

Den ultimate kliniske studien vil være noe som forhindrer at noen går fra prodromal sykdom til manifest DLB eller PD. Kliniske og biomarkøregenskaper ved autonom sykdom kan hjelpe oss med å bestemme hvem som skal delta i hvilken klinisk studie. 

Dr. Abhimanyu Mahajan

Å berike kliniske studier er absolutt den riktige veien å gå. Nå som vi vet at tidlig autonom dysfunksjon er assosiert med raskere tid til fenokonvertering, større sykelighet, lavere overlevelse og kanskje større kognitiv risiko, er det viktig å stratifisere utvalget i kliniske studier.

5. Hva er de nåværende forskningsprioriteringene på dette området?

Dr. David Goldstein

Identifisering av biomarkører for preklinisk sykdom. Selv ved prodromal sykdom er det allerede omfattende skade. Håpet for fremtiden er å identifisere sykdomsprosessen før personen i det hele tatt har symptomer. Målet er ikke å forlenge perioden med symptomatisk sykdom, det er snarere det motsatte. Målet er å forsinke utbruddet av symptomatisk sykdom. Hvis man kunne forlenge helselengden, ville det være det samfunnsmessige målet.  

Dr. Alison Yarnall

Håndtering av disse vanskelig behandlede autonome symptomene er viktig. Det er en relativ mangel på nåværende evidensgrunnlag, og det påvirker ofte livskvaliteten betydelig. Det ville være min topprioritet i forskningen.

Dr. Abhimanyu Mahajan

Identifisere måter å fange opp den autonome belastningen for hver pasient med synukleinopati som kommer til klinikken, enten det er en prodromal pasient, tidlig PD eller sen DLB. Så lenge man kan fange det opp på riktig måte og behandle disse symptomene, ikke bare for effekten av disse symptomene, men også, og dette er et lite usannsynlig bilde, for å forhindre assosierte symptomer i fremtiden. Det ville være førsteprioritet for meg.  

Vi har heller ikke nok alternativer i arsenalet vårt for å angripe kognitiv svikt. Autonom dysfunksjon, inkludert kardiovaskulær autonom dysfunksjon, kan være nyttig å målrette for å forbedre kognitiv svikt. Vi må identifisere tiltak som forbedrer kognisjon.  

Referanser

1. Goldstein DS, Holmes C, Cannon RO, Eisenhofer G, Kopin IJ. Sympatisk kardionevropati ved dysautonomi. N Engl J Med 1997;336(10):696–702. doi:10.1056/NEJM199703063361004 

2. Goldstein DS, Holmes C, Lopez GJ, Wu T, Sharabi Y. Kardial sympatisk denervering predikerer Parkinsons sykdom hos risikoutsatte individer. Parkinsonism Relat Disord 2018;52:90–93. doi:10.1016/j.parkreldis.2017.10.003 

3. Goldstein DS. Prekliniske katekolaminerge biomarkører for sentrale Lewy-kroppssykdommer. J Clin Neurol 2026;22(1):6. doi:10.3988/jcn.2026.22.1.6 

4. Hamilton CA, Frith J, Donaghy PC, Barker SA, Durcan R, Lawley S, Barnett N, Firbank M, Roberts G, Taylor JP, Allan LM, O'Brien JT, Yarnall AJ, Thomas AJ. Vurdering av autonome symptomer kan bidra til tidlig identifisering av mild kognitiv svikt med Lewy-legemer. Int J Geriatr Psychiatry 2022;37(4). doi:10.1002/gps.5697 

5. Hamilton CA, Frith J, Donaghy PC, Barker SA, Durcan R, Lawley S, Barnett N, Firbank M, Roberts G, Taylor JP, Allan LM, O'Brien JT, Yarnall AJ, Thomas AJ. Blodtrykk og hjertefrekvensrespons på ortostatisk utfordring og Valsalva-manøver ved mild kognitiv svikt med Lewy-legemer. Int J Geriatr Psychiatry 2022;37(5). doi:10.1002/gps.5703 

6. Martinez-Nunez AE, Mills KA, Seemiller J, Morrow CB, Pontone GM, Mahajan A. Tidlig autonom belastning ved prodromal Parkinsons sykdom predikerer kognitiv svikt. Mov Disord 2026. doi:10.1002/mds.29972 (epub før trykk) 

7. Mahajan A, Morrow CB, Seemiller J, Mills KA, Pontone GM. Effekten av dysautonomi på motoriske, atferdsmessige og kognitive svingninger ved Parkinsons sykdom. Mov Disord 2025;40(1):157–162. doi:10.1002/mds.29614 

8. Mahajan A, Dwivedi AK, Galvin JE, Maixner SM, Paulson HL, Manning CA, Fields JA, Boeve BF, Mills KA, Morrow C, Pontone GM, Armstrong MJ. Kognitive fluktuasjoner, nevropsykiatrisk belastning og livskvalitet ved moderat til avansert demens med Lewy-legemer: rollen til dysautonomi. Neurology 2026;106(9):e214934. doi:10.1212/WNL.0000000000214934 

9. Merola A, Romagnolo A, Rosso M, Lopez-Castellanos JR, Wissel BD, Larkin S, Bernardini A, Zibetti M, Maule S, Lopiano L, Espay AJ. Ortostatisk hypotensjon ved Parkinsons sykdom: spiller det noen rolle om den er asymptomatisk? Parkinsonism Relat Disord 2016;33:65–71. doi:10.1016/j.parkreldis.2016.09.013 

10. Patino J, Duque K, Abanto J, Bloemer A, Deraz H, Espay AJ, Mahajan A. Hypotensive episoder går forut for kognitive svingninger ved Parkinsons sykdomsdemens. Mov Disord Clin Pract 2026. doi:10.1002/mdc3.70590 (epub før trykk) 

11. Postuma RB, Gagnon JF, Pelletier A, Montplaisir J. Prodromale autonome symptomer og tegn ved Parkinsons sykdom og demens med Lewy-legemer. Mov Disord 2013;28(5):597–604. doi:10.1002/mds.25473