Datomars 2023
Utarbeidet av SIC-medlemKathryn Peall, lege
Forfattere: Antonia Pisani MD, PhD; Nutan Sharma MD, PhD; HA Jinnah, MD
editorLorraine Kalia, lege, PhD.

Introduksjon 

Dystoni er en av de vanligste formene for bevegelsesforstyrrelser, men patofysiologien er en av de minst forståtte. Dystoni innebærer tap av koordinert sammentrekning av muskelgrupper, noe som fører til unormale stillinger, smerte, nedsatt funksjon og i mange tilfeller tilhørende ikke-motoriske symptomer, som humørforstyrrelser.[1–3] I løpet av de siste 25 årene har det vært betydelige fremskritt i vår forståelse av genetikken som bidrar til utviklingen av dystoni, med >300 gener nå identifisert som årsakssammenhengende i utviklingen av isolert dystoni eller dystonisyndromer.[4] Til tross for dette har fremgangen innen mekanistisk forståelse, og dermed også terapeutisk utvikling, vært langsommere og har hatt en tendens til å fokusere på et begrenset antall gener.[5,6] Dette gjenspeiler delvis den tidsavhengige naturen til dette arbeidet, spesielt dyre- og cellulære modellsystemer. Men som med mange hjernesykdommer fokuserer diskusjonen på anvendeligheten av disse modellsystemene, deres evne til effektivt å gjenskape lidelsesfenotyper, og hvordan fremskritt innen teknologi kan utnyttes for å bygge videre på arbeidet som er etablert hittil. 

 

Artikkel Oversikt Hoppe til:  Hvordan har modellsystemer for dystoni bidratt til vår forståelse av patogenese de siste 10 årene? Kan disse modellene bidra direkte til vår forståelse av menneskelig sykdom? Eller er de for langt unna? Ut fra arbeidet så langt, hvilke viktige mekanismer/veier har fremstått som sentrale ved dystoni? Hvordan kan disse funnene fremme fremtidig forskning?

 

Hvordan har modellsystemer for dystoni bidratt til vår forståelse av patogenese de siste 10 årene? 

Professor Pisani:

Et tilbakevendende begrep som dukker opp når man beskriver dystoni er heterogenitet, ettersom det omfatter en bred gruppe bevegelsesforstyrrelser, med heterogen etiologi, klassifisering, anatomiske og fysiologiske substrater. I løpet av det siste tiåret har utviklingen av flere modeller bidratt til vår kunnskap om patofysiologien til dystoni, slik at vi bedre kan utforske de molekylære banene og nevrale nettverkene som ligger til grunn for sykdommen. Utviklingen av bedre terapeutiske strategier er fortsatt begrenset, selv om det er gjort betydelige fremskritt.  

Genetikk har vært svært vellykket i identifiseringen av de mange årsaksgener for ulike former for monogen dystoni, og dermed gitt muligheten til å generere flere dyremodeller. På systemnivå støtter bevis fra kliniske, nevroavbildnings- og nevrofysiologiske studier konseptet med dystoni som en nettverksforstyrrelse, inkludert kortikal-thalamus-basalgangliene, og mer nylig, cerebellare veier, selv om den nøyaktige rollen og relevansen til hver komponent ikke er klarlagt ennå. På krets- og cellenivå er endret synaptisk plastisitet, forårsaket av en unormal nevrokjemisk balanse mellom striatal kolinerg og dopaminerg signalering, konsekvent implisert i mange forskjellige former for dystoni. På molekylært nivå koder flere nye gener for proteiner med distinkte biologiske funksjoner, inkludert dopaminsignalering mitokondriefunksjon, tungmetallakkumulering, endoplasmatisk retikulum og kjernemembrandysfunksjon, og lipidmetabolisme.[7] Det er verdt å merke seg at til tross for heterogeniteten i genmutasjoner, konvergerer disse ofte på delte molekylære veier.

Professor Sharma:

Dystoni er en heterogen gruppe lidelser. Det er sannsynlig at det finnes mange dysfunksjonsveier som resulterer i de ukontrollerte muskelsammentrekningene og unormale stillingene som utgjør dystoni. I løpet av de siste 20 årene har flere gnagermodeller av dystoni blitt analysert. Nylig har cellemodeller avledet fra mennesker med genetiske former for dystoni også blitt studert. Både dyre- og cellemodeller gir data om intracellulære abnormaliteter ved dystoni. 

Med identifiseringen av flere genmutasjoner som kan forårsake dystoni hos mennesker, har det blitt laget gnagermodeller med disse genmutasjonene. Selv om gnagermodellene ikke viser tydelig ukontrollert muskelkontraksjon og dermed ikke viser åpenbar dystoni, har det vært bevis på abnormaliteter i frigjøring av kolinerge nevrotransmittere i flere, distinkte TOR1A-musemodeller og abnormaliteter i myelinisering i celler fra mus som ikke uttrykker THAP1.  

En rottemodell av blefarospasme er etablert, der behandling med et legemiddel som forstyrrer striatal dopaminerg overføring kombinert med en ansiktsnervelesjon gir økt øyelokklukking. Denne modellen viser at relativt milde defekter i to essensielle fysiologiske funksjoner (nevrotransmitterfunksjon og nervefunksjon) kan gi symptomer som er forenlige med en isolert dystoni.  

Samlet sett gir genetiske modeller av dystoni og dyremodeller som viser åpenbare tegn på dystoni informasjon om patofysiologi. Disse ulike modellene indikerer at dysfunksjon på ett eller flere nivåer i nervesystemet (intracellulære defekter, signalfeil i nevrotransmittere og/eller i kombinasjon med unormal nervefunksjon) bidrar til utviklingen av dystoni. 

Professor Jinnah:

De mest brukte eksperimentelle modellene som er utnyttet for å forbedre vår forståelse av dystonier, har vært dyremodeller. For dyr har vi både gnager- og primatmodeller, samt noen andre arter. Dyremodellene faller inn i to brede kategorier. De inkluderer fenotypiske modeller som gjenskaper de unormale bevegelsene som sees hos mennesker med dystoni, og etiologiske modeller som gjenskaper en kjent årsak til dystoni. Begge har bidratt betydelig til vår forståelse av patogenesen til dystoni.   

De fenotypiske modellene har forandret vår forståelse av de anatomiske grunnlagene for dystoni. Tradisjonelt kom mesteparten av informasjonen vår fra lesjonsstudier av mennesker, og mesteparten av de menneskelige dataene antydet at dystoni var en lidelse i basalgangliene. De fenotypiske dyremodellene bekreftet dette konseptet, men viste også at det anatomiske grunnlaget var litt mer komplekst. De fenotypiske dyremodellene ga sterke bevis for vår moderne konseptualisering av dystoni som en lidelse i et bredere motorisk nettverk, hvor dystoni noen ganger kan oppstå fra en defekt i basalgangliene, og andre ganger oppstår defekten i lillehjernen eller andre steder. Det finnes fenotypiske dyremodeller med dystoni der den opprinnelige defekten utvetydig stammer fra basalgangliene, og andre der den utvetydig oppstår fra lillehjernen.   

De etiologiske modellene er ofte basert på gener som er kjent for å ha dystoni hos mennesker. Som de fleste andre genetiske modeller for andre bevegelsesforstyrrelser, som Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom, gjenskaper de genetiske modellene ofte ikke de åpenbare motoriske trekkene. Til tross for fraværet av åpenbar dystoni, har de genetiske modellene vært avgjørende for å fremme vår forståelse av den molekylære patogenesen til en rekke arvelige former for dystoni, som dopa-responsiv dystoni og dystoni assosiert med TOR1A- og THAP1-genene. Selv om genene alle er ganske forskjellige, har konvergerende bevis antydet en rolle for felles mekanismer, som defekter i synaptisk signalering, defekter i ionekanaler og et utviklingsvindu for sårbarhet for mange typer. 

 

2. Kan disse modellene bidra direkte til vår forståelse av menneskelig sykdom? Eller er de for langt unna? 

Professor Pisani:

Dyreundersøkelser gir resultater som ikke fullt ut gjengir de kliniske trekkene ved menneskelig sykdom. Faktisk viser de fleste tilgjengelige modellene ikke åpenbare symptomer, selv om de har subtile atferdsavvik og nevrokjemiske og nevrofysiologiske endringer. Til tross for slike begrensninger og tilsynelatende motstridende bevis, må en nyttig modell bedømmes ut fra hvor pålitelig og effektivt den kan brukes til å utforske nye aspekter ved patofysiologi og potensielle behandlinger. Valg av et bestemt modellsystem avhenger i stor grad av de spesifikke hypotesene og de overordnede målene for eksperimentet. In vitro-studier er ofte viet til å vurdere biokjemiske og cellebiologiske problemstillinger, mens pattedyrmodeller er essensielle for å utforske kretser og evaluere effekten av kandidatlegemidler. Alt i alt har modeller vært absolutt nyttige for å bekrefte det som ble antatt fra kliniske observasjoner og gitt en utmerket plattform for å utforske dystonipatofysiologi fra et kausalt og mekanistisk synspunkt. Nylig har det dukket opp bevis til fordel for en gen-miljø-interaksjon ved dystoni, noe som bør vurderes i den fortsatte søken etter å bedre modellere menneskelig sykdom, og få mer innsikt i dystonipatofysiologi.[8] For å omsette slike fremskritt til klinisk nytte for pasienter, trenger vi omfattende modeller som bedre reproduserer symptomer for å identifisere nye behandlingsmål. For å oppnå dette forventes det at nye eksperimentelle verktøy gir relevant ny informasjon (se mitt svar på spørsmål 4 nedenfor). 

Professor Sharma: 

Celle- og dyremodellene gir noe informasjon om patogenesen til menneskelig dystoni. Mer spesifikt belyser hver modell en mulig vei som fører til dystoni. Identifiseringen av funksjonsfeil i frigjøring av nevrotransmittere og intracellulær patologi, som diskuteres mer detaljert i svaret mitt på spørsmål 3 nedenfor, gir en plan for utvikling av legemidler som kan normalisere disse veiene.

Professor Jinnah:

Dette spørsmålet føles litt ledende fordi det impliserer at modeller kanskje ikke er nyttige. La oss først vurdere hva vi mener med «direkte» her. Studier av mennesker er nesten aldri direkte. De typene studier som kreves for å forstå biologien til dystoni krever ofte direkte manipulasjoner av hjernen, og slike manipulasjoner er ikke teknisk eller etisk gjennomførbare hos mennesker. For eksempel kan eksperimenter som direkte etablerer mekanismer kreve at man lager en lesjon i en bestemt hjerneregion for å dempe den, eller stimulerer en bestemt hjerneregion for å se hva som skjer. Andre eksempler inkluderer å bestemme hva som skjer når et bestemt gen eller en biokjemisk prosess manipuleres. Vi kan ikke gjøre noe av dette hos mennesker. Det er en åpenbar grense for hva som kan gjøres med menneskelige hjerner etter døden, så det beste vi kan gjøre med menneskelige studier er ikke-invasiv avbildning eller å se på nedstrømseffekter av DBS rettet mot et enkelt område. Resultatene fra denne typen menneskelige studier gir bare svært indirekte informasjon, og det er nesten aldri mulig å skille mellom årsak og virkning. I motsetning til dette er direkte studier av hjernen gjennomførbare hos dyr. Det som gjør funnene fra dyr mindre «direkte» eller kanskje til og med «for fjerntliggende», er at de kommer fra en annen art. Selv om forskjellige pattedyr absolutt har hjerner som ser forskjellige ut makroskopisk, er de underliggende kretsene og nevrotransmitterne påfallende konserverte. Dyr har styrt vår forståelse av de fleste menneskelige nevrologiske lidelser, så det er ingen grunn til å mistenke at de ikke kan hjelpe oss med dystoni.   

Vi har alltid tatt til orde for en interaktiv strategi for studier på mennesker og dyr. Spørsmål som oppstår hos mennesker kan evalueres hos dyr. Omvendt kan funn hos dyr ofte bekreftes hos mennesker. Når dyrestudier gir resultater som ikke var forventet ut fra vårt eksisterende synspunkt på menneskelig dystoni, har vi to alternativer. Vi kan avfeie funnene fra dyr som «feil» og «for fjernt». Eller vi kan spørre oss selv om vårt synspunkt på menneskelig dystoni fortjener å bli revurdert. 

 

3. Ut fra arbeidet så langt, hvilke viktige mekanismer/veier har fremstått som sentrale ved dystoni?

Professor Pisani:

Flere nye aspekter ved dystonis patofysiologi har dukket opp i løpet av det siste tiåret. Kliniske og eksperimentelle bevis har vist at til tross for at det er en heterogen lidelse, har ulike former for dystoni faktisk fellestrekk. Et relevant bidrag til denne ideen kom fra genetikk, som førte til en betydelig vekst i antall gener assosiert med dystoni.[9] Disse genene koder for proteiner med distinkte biologiske funksjoner, inkludert mitokondriell dysfunksjon, akkumulering av tungmetaller, dysfunksjon i endoplasmatisk retikulum (ER) og kjernemembranen, og lipidmetabolisme. Av interesse er blant de delte biologiske veiene defekter i dopaminsignalering. Faktisk påvirker flere mutasjoner som forårsaker konvergering av dystoni, dopaminsignaltransduksjonsveier, inkludert GTPCH1, GNALog ADCY5, for å nevne noen. Dopamins rolle fremkommer også fra kliniske observasjoner, siden dystoni kan oppstå ved tidlig debuterende arvelig Parkinsons sykdom og i forskjellige dopaminerge tilstander. På samme måte kan dopaminreseptorblokkerende legemidler forårsake dystoni.[10] Flere observasjonslinjer understreker sentraliteten i en dysregulering av kolinerg overføring på striatalnivå, spesielt ved DYT1-dystoni, med en hyperkolinerg tone som resulterer i en avvikende striatal nettverksaktivitet.[11] Belysning av disse og andre delte veier er relevant for å forstå det biologiske grunnlaget for dystoni og for å designe nye terapier som kan ha et bredt potensial for forskjellige typer dystoni.

Professor Sharma:

Selv om mange gener og genetiske loki har blitt assosiert med dystoni, er de cellulære signalveiene som blir forstyrret og fører til dystoni fortsatt dårlig forstått. De best definerte signalveiene er de som påvirker dopaminbiosyntesebanen. Defekter i dopaminbiosyntesen fører til dystoni i barndommen, og redusert dopaminproduksjon kan føre til dystoni som en behandlingsrelatert komplikasjon ved Parkinsons sykdom.  

Den intracellulære stressresponsveien ser ut til å være påvirket i cellulære studier av TOR1A- og PRKRA-genmutasjoner. Dermed ser det ut til at celler med en defekt ER-mediert stressrespons har større sannsynlighet for å gjennomgå apoptose og bidra til utviklingen av dystoni.   

I tillegg peker data fra både genekspresjonsstudier utført i nevrale stamceller avledet fra mennesker med forskjellige THAP1-mutasjoner og musemodeller av THAP1-dystoni på abnormaliteter i uttrykket av gener relatert til myelinisering. Dermed kan defekter i myelinproduksjon og gliacellene som produserer den spille en rolle i patogenesen til noen former for dystoni.  

Oppsummert er defekter i dopaminsyntese, ER-stressresponsen og myelinproduksjon involvert i patogenesen til dystoni. 

Professor Jinnah:

Det har vært mange fremskritt på mange nivåer. På det anatomiske nivået har det tradisjonelle synet på dystoni som en basalganglierlidelse blitt erstattet av det moderne synet på at dystoni er en forstyrrelse i et motorisk nettverk. Dette nye synet har åpnet øynene våre for andre områder av hjernen som også må studeres. Det nye synet startet med bevis fra dyremodeller, men har nå blitt replikert hos mennesker med dystoni.   

På genetisk nivå trodde vi før at vi bare hadde noen få gener som var ansvarlige for dystoni. Nå har vi hundrevis. Mens bare en håndfull gener forårsaker isolert dystoni, lister nettdatabaser som OMIM nå opp mer enn 300 forskjellige gener som forårsaker dystoni kombinert med andre nevrologiske problemer. Denne lengre listen over gener har gjort det mulig for oss å begynne å klumpe dem sammen og dele dem inn i undergrupper som kan være biologisk relaterte. Noen av de delte molekylære veiene som er best anerkjente inkluderer svekkelser i dopaminerg overføring, defekter i energiproduksjon, endringer i ionekanaler som endrer synaptisk aktivitet, og endringer i proteintransport eller kvalitetskontroll. Disse fremskrittene har gjort det mulig for oss å begynne å vurdere felles temaer for molekylær patogenese, og de fører til ideer for felles molekylære mål for terapi. 

 

4. Hvordan kan disse funnene fremme fremtidig forskning?

Professor Pisani:

Selv om ulike modelleringsmetoder presenterer ulike nivåer av validitet, bidrar de til å forbedre vår kunnskap om dystonis patofysiologi. Til dette formålet er tilgjengeligheten av flere modeller velkommen, og kan absolutt være nyttig. Fremskritt innen eksperimentelle verktøy vil bidra til å svare på grunnleggende spørsmål.  

Nye teknikker, inkludert optogenetikk, designerreseptorer som utelukkende aktiveres av designerlegemidler (DREADD-er), og CRISPR, tilbyr enestående evner til å endre spesifikke mål for å håndtere deres rolle i motorisk funksjon og dysfunksjon. Ved hjelp av optogenetiske verktøy og DREADD-er er vi nå i stand til å modulere aktiviteten til en enkelt type nevron i en gitt hjerneregion. Dessuten vil den nye og svært nøyaktige genomredigeringsteknologien basert på det bakterielle CRISPR/Cas9-systemet muliggjøre raskere DNA-redigering, men likevel åpne nye muligheter for modellering av menneskelige sykdommer. I tillegg vil generering av protokoller for målrettet differensiering av humane pluripotente stamceller til basalganglienevroner være et relevant verktøy for å karakterisere menneskelige nevroner og til slutt bekrefte data fra dyremodeller eller få ny innsikt i sykdomspatofysiologi. Til slutt kan nye avbildnings- og maskinlæringsbaserte protokoller gi objektive resultater på involverte hjerneregioner og kretser.  

Avslutningsvis bør vi være trygge på at spennende funn vil være tilgjengelige i nær fremtid, ettersom disse teknikkene blir mye brukt og anvendt i studiet av bevegelsesforstyrrelser, spesielt dystoni. Samlet sett bør funnene om det mekanistiske grunnlaget som er avdekket så langt, bidra til å fremme utformingen av nye midler for disse molekylære målene, som dopamin- og muskarinacetylkolinreseptorer. 

Professor Sharma:

Identifisering av abnormaliteter i myelinisering og ER-stressrespons peker mot spesifikke cellulære veier som kan være målrettet i legemiddelutvikling. I tillegg kan dyremodeller som rottemodellen av blefarospasme bidra til å identifisere utløserne som fremmer ikke-manifesterende bærere av en TOR1A or THAP1 mutasjon til manifesterende dystoni. 

Professor Jinnah:

Fremskrittene i vår forståelse av den underliggende anatomien til dystoni har åpnet øynene våre for andre hjerneområder som må studeres. Disse andre områdene studeres nå hos mennesker ved hjelp av funksjonell avbildning som fMRI og PET, ikke-invasiv fysiologi som transkraniell magnetisk stimulering, og til og med patologiske studier etter døden. Noen har til og med begynt å utnytte den nye informasjonen til å utforske nye behandlingsstrategier. Vi har hatt dyp hjernestimulering av basalgangliene som en behandling for dystoni i årevis, og noen forskere ser nå på stimuleringsparadigmer for den menneskelige lillehjernen.   

Fremskrittene i vår forståelse av det molekylære grunnlaget for dystoni har kommet så raskt at det har vært vanskelig å holde tritt. Den mest åpenbare effekten av disse funnene har vært knyttet til diagnostiske verktøy. Flere nyere studier har nå vist at en definitiv molekylær diagnose kan oppnås hos 20–30 % av dystonikohortene. Vi kan fortsatt ikke finne svar for alle pasienter, men selv dette antallet er langt bedre enn vi gjorde for 10 år siden, da mindre enn 2 % av pasientene kunne få en molekylær diagnose. Den molekylære diagnosen blir stadig viktigere, fordi flere spesifikke undertyper nå har svært effektive intervensjoner, og tidlig behandling gir et bedre resultat. 

 

Referanser

[1] Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, Delong MR, Fahn S, Fung VSC, et al. Fenomenologi og klassifisering av dystoni: En konsensusoppdatering. Mov Disord 2013;28:863–73. https://doi.org/10.1002/mds.25475. 

[2] Peall KJ, Kuiper A, de Koning TJ, Tijssen MAJ. Ikke-motoriske symptomer ved genetisk definert dystoni: Homogene grupper krever systematisk vurdering. Park Relat Disord 2015;21:1031–40. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.07.003. 

[3] Wadon ME, Fenner E, Kendall KM, Bailey GA, Sandor C, Rees E, et al. Klinisk og genotypisk analyse for å bestemme fenotypisk heterogenitet ved ikke-motorisk dystoni: en studie fra UK Biobank. J Neurol 2022. https://doi.org/10.1007/s00415-022-11307-4. 

[4] Keller Sarmiento IJ, Mencacci NE. Genetiske dystonier: Oppdatering om klassifisering og nye genetiske oppdagelser. Curr Neurol Neurosci Rep 2021;21. https://doi.org/10.1007/s11910-021-01095-1. 

[5] Li J, Liang CC, Pappas SS, Dauer WT. Overekspresjon av TorsinB forhindrer unormal vridning i DYT1-dystoni-musemodeller. Elife 2020;9:1–20. https://doi.org/10.7554/eLife.54285. 

[6] Aïssa HB, Sala RW, Georgescu Margarint EL, Frontera JL, Varani AP, Menardy F, et al. Funksjonelle abnormiteter i cerebellothalamic-banene i en musemodell av DYT25-dystoni. Elife 2022;11. https://doi.org/10.7554/eLife.79135. 

[7] Balint B, Mencacci NE, Valente EM, Pisani A, Rothwell J, Jankovic J, et al. Dystoni. Nat Rev Dis Prim 2018;4. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0023-6. 

[8] Rauschenberger L, Knorr S, Pisani A, Hallett M, Volkmann J, Ip CW. Hypotese om andre treff ved dystoni: Dysfunksjonell krysstale mellom nevroplastisitet og miljø? Neurobiol Dis 2021;159. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105511. 

[9] Jinnah HA, Sun Y V. Dystonigener og deres biologiske veier. Neurobiol Dis 2019;129:159–68. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.05.014. 

[10] Goodchild RE, Grundmann K, Pisani A. Nye genetiske innsikter fremhever «gamle» ideer om motorisk dysfunksjon ved dystoni. Trends Neurosci 2013;36:717–25. https://doi.org/10.1016/j.tins.2013.09.003. 

[11] Eskow Jaunarajs, KL; Bonsi, P; Chesselet, MF; Standaert, DG; Pisani A. Striatal kolinerg dysfunksjon som et samlende tema i patofysiologien til dystoni. Prog Neurobiol 2015;127–128:91–107.