Hopp til innhold
 
International Parkinson and Movement Disorder Society

Huntingtons sykdom: Oppdateringer om genetikk, behandling og en ny kohort

Datoaugust 2022  
Utarbeidet av SIC-medlemJee-Young Lee, lege, PhD  
Forfattere: Edward Wild, FRCP, PhD; Tiago Mestre, MD, PhD; og Jee-Young Lee, MD, PhD 
editorLorraine Kalia, lege, PhD    

Huntingtons sykdom (HS) er i forkant av utviklingen av genmodifiseringsterapier for bevegelsesforstyrrelser. Her er meningene fra de to HD-ekspertene, professor Wild og professor Mestre, om de nåværende fremskrittene innen HD-genetikk og fremtidsutsiktene for HD-terapier. Vår forståelse av den kliniske utviklingen og progresjonen av HD har vært basert på store longitudinelle kohortstudier. Professor Lee diskuterer lanseringen av den første nasjonale kohorten av HD-pasienter i Sør-Korea, et østasiatisk land hvor HD har blitt lite undersøkt til dags dato.  


1. Hva er de viktigste nyere oppdagelsene innen HD-genetikk?  

Professor Wild: 

Utvilsomt har de største genetiske gjennombruddene innen Huntingtons sykdom i den senere tid vært den nye innsikten i genetiske modifikatorer av HD. Det er velkjent at lengre CAG-repetisjoner i HTT-genet er assosiert med tidligere diagnose av «manifest» HD,[1] men CAG-repetisjonslengde er en langt fra perfekt prediktor i enkelttilfeller. Dessuten har tidligere eller senere enn forventet debut vist seg å klynge seg inn i familier,[2] noe som antyder eksistensen av arvelige genetiske faktorer utover CAG-repetisjonslengde som kan påvirke den naturlige forløpet til HD. Tidligere rapporter om slike genetiske modifikatorer har ikke blitt replikert, hovedsakelig på grunn av mangel på tilstrekkelig store kohorter til å drive studiene. Det endret seg med en ny generasjon av genomomfattende assosiasjonsstudier som utnytter den enorme og stadig voksende ENROLL-HD-kohorten,[3] kombinert med lagrede prøver og data fra tidligere store studier. Dette arbeidet har blitt ledet av Genetic Modifiers of HD Consortium (GeM-HD) og har ført til to sett med relaterte innsikter. 

I den første av disse GWA-studiene[4] pekte et overraskende antall av de beste «treffene» alle på gener som FAN1 og MLH3, hvis proteinprodukter er komponenter i maskineriet som reparerer DNA, spesielt mismatch-reparasjonsveien som oppdager, fjerner og erstatter feilparede baser. Den umiddelbare mistanken oppsto om at disse genene kunne virke for å endre utviklingshastigheten av HD-patologi via det kjente fenomenet somatisk ustabilitet – tendensen til CAG-repeater til å ekspandere i visse celler i kroppen, særlig striatum som er mest sårbar ved HD. Større CAG-repeat-områder betyr et mer giftig mutant huntingtin-protein. Den fristende konklusjonen var at mindre endringer i oppførselen til disse DNA-reparasjonsproteinene kunne øke eller redusere hastigheten som ekstra CAG-er feilaktig legges til HTT exon 1 etter hvert som årene går, noe som akselererer eller bremser motorisk debut. Dette konseptet ble snart bekreftet og utvidet av en studie som benyttet seg av dypere fenotyping i TRACK-HD-studien[5], som identifiserte MSH3, et annet mismatch-reparasjonsgen, som en modifikator for hastigheten på klinisk progresjon. 

Det flotte med disse GWA-funnene er at, med genetikeren Jim Gusellas ord,[6] «Moder Natur har utført eksperimentet» og vist at utbruddet og progresjonen av HD kan endres hos virkelige mennesker av disse genetiske forskjellene. Det betyr at det i teorien er garantert å fungere å forfølge dem som potensielle terapeutiske mål – hvis de gunstige effektene kan etterlignes eller skadelige blokkeres på en trygg måte. Naturligvis krever det mye arbeid å gå fra en genetisk oppdagelse til et legemiddel, men fremgangen på dette området har vært imponerende, med mekanistiske innsikter som dukker opp raskt i hvordan hvert kandidatgen og mutasjon kan samhandle med somatisk ustabilitet, og flere team har allerede annonsert terapeutiske programmer[7] som retter seg mot dem med tidslinjer for kliniske studier allerede i år. 

Nylig ga en enda større iterasjon av GeM-HD GWA-studien[8] noen viktige resultater angående selve HTT-genet. Vanligvis etterfølges CAG-repetisjonstrakten i ekson 1 umiddelbart av sekvensen CAA-CAG. CAA koder for glutamin, akkurat som CAG gjør, så i de fleste tilfeller er antallet glutaminer i proteinet faktisk 2 mer enn antallet rene CAG-er i genet. Men et mindretall av mennesker har i stedet en trakt som inneholder to CAA-er eller er en ren serie med CAG-er. Det viser seg at dette utgjør en stor forskjell for debutalder ved HD: en manglende CAA-avbrudd akselererte debuten med 13 år, mens den ekstra CAA forsinket den med 6 år. Interessant nok er det ikke antallet polyglutaminer direkte kodet av disse forskjellige sekvensene som gjør dem så innflytelsesrike, men snarere en egenskap ved DNA eller RNA, mest sannsynlig – men ikke bevist ennå – en distinkt effekt på DNA-reparasjon og somatisk ustabilitet. 


Professor Mestre: 

HD er et godt eksempel på hvordan forståelsen av en nevrodegenerativ lidelse, opprinnelig beskrevet som et klinisk syndrom med familiær aggregering[9], endret seg dramatisk med oppdagelsen av det assosierte genet og en trinukleotid-repetisjonsekspansjon som en patologisk mekanisme (CAG-repetisjon i ekson 1 av Huntingtin (HTT)-genet i kromosom 4[10] med betydelig ustabilitet (ekspansjon), spesielt i sammenheng med faderlig overføring.[11] Denne oppdagelsen ga muligheten til å stille en definitiv diagnose i livet og identifisere individer med risiko for å utvikle det kliniske syndromet, noe som muliggjorde studier av sykdommens prodromale fasene i store kohorter.[12] I tillegg avslørte evnen til å genetisk diagnostisere HD at et klinisk HD-syndrom ikke alltid er assosiert med HTT-genet, men med andre gener (HD-fenokopier). 

Selv om alder og antall CAG-repetisjoner er de sterkeste prediktorene for tid til fenokonversjon på gruppenivå [13], lærer klinisk praksis og forskning oss at det er betydelig variasjon på individnivå, både med alder på fenokonversjon og klinisk presentasjon. I de senere år har genetiske studier gitt ytterligere innsikt i ytterligere mekanismer som kan forklare denne variasjonen, og lagt til de innledende studiene av den venezuelanske kohorten i Maracaibo-sjøen [2], som dokumenterer både ytterligere genetiske og miljømessige faktorer for å forklare variasjonen i debutalder. En viktig oppdagelse var identifiseringen av DNA-reparasjonsgener som modifikatorer av debutalder ved HD i genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS): FAN1-nuklease, LIG1-ligase og mismatch-reparasjonsgenene MLH1, MSH3, PMS1, PMS2 [14]. For eksempel har varianter i MSH3-genet blitt assosiert med hastigheten på somatisk ekspansjon, alder på fenokonversjon og sykdomsprogresjon [15].  

Et annet viktig funn fra ulike uavhengige forskningsgrupper er rollen til variantene av en avbrytende CAA-CAG-sekvens i HTT-genet som ligger etter et uavbrutt (CAG)n-segment og ikke inkludert i nåværende tilgjengelige diagnostiske tester. Forkortelsen (CAG-CAG - varianten med tap av avbrudd) eller forlengelsen (CAA-CAGx2 - duplisering av avbruddsvariant) bestemmer distinkte uavbrutte CAG-lengder og har vist seg å være assosiert med henholdsvis kortere eller lengre tid til fenokonversjon. Disse variantene er svært sjeldne hos individer med et fullstendig penetrerende allel, men kan være mer utbredt (og dermed mer relevant) hos symptomatiske personer med redusert penetransalleler (36–39 CAG-repetisjoner), nemlig for varianten med tap av avbrudd.  

Samlet sett har disse nye genetiske oppdagelsene gjenopplivet de banebrytende funnene fra tre tiår siden om betydelig somatisk mosaikk av CAG-repetisjoner av HTT-genet i hjernen[16], og de utforskes for tiden for sitt terapeutiske potensial i sykdomsmodifisering for HD.  


2. Hva har man lært av GENERATION-HD1-studien? 

Professor Wild: 

GENERATION-HD1[17] var den første fase 3-studien av et målrettet huntingtin-senkende legemiddel, antisense-oligonukleotiden (ASO) tominersen. Den ble lansert i 2018 etter at den første studien på mennesker som startet i 2015 viste, til stor begeistring og feiring, at tominersen senket mutant huntingtin-konsentrasjon i CSF på en doseavhengig måte[18]. Jeg var tett involvert i utformingen og gjennomføringen av begge studiene og ga den første dosen av legemidlet til en HD-pasient i 2015. GENERATION-HD1 inkluderte 791 pasienter med tidlig manifest HD og randomiserte dem til placebo eller behandling med 120 mg tominersen gitt ved intratekal bolusinjeksjon, hver 8. uke eller hver 16. uke. Studien var forventet å bli avsluttet i 2022, men i mars 2021 mottok vi den hjerteskjærende nyheten om at all dosering var blitt stoppet[19] etter anbefaling fra den uavhengige dataovervåkingskomiteen. Selv om det ikke fantes noen formelt definert sikkerhetssignal- eller nytteløshetsanalyse, gjorde de påfølgende datapresentasjonene[20] det tydelig at pasientene i 8-ukersarmen gjorde det betydelig dårligere enn placebo på de viktigste utfallsmålene, den sammensatte Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) og total funksjonell kapasitetsskåre, mens 16-ukerspasientene ikke var signifikant forskjellige fra placebo, men absolutt ikke hadde vært på vei i den gunstige retningen. 

Den forferdelige nyheten var et betydelig tilbakeslag for utviklingen av sykdomsmodifiserende behandlinger for HD, men jeg finner trøst i den sanne sannheten at den eneste mislykkede studien er en vi ikke lærer av. Teamet hos Roche, sponsoren, har jobbet ustanselig med å analysere, forstå og presentere havet av data fra GENERATION-HD1 som landet på dem et år tidligere enn forventet, og det er sikkert at denne erfaringen vil informere alle fremtidige HD-studier. 

Hva gikk galt? Mitt syn, for hva det er verdt, er at problemet mest sannsynlig var forårsaket av en generisk off-target-effekt av å eksponere sårbare HD-hjerner for doser av ASO som, sett i ettertid, var for høye. Den høyeste dosen av en andre generasjons MOE-gapmer ASO[21] som har blitt gitt til mennesker er 120 mg, og viktigst av alt, alle pasienter som ble tildelt aktiv behandling fikk to doser med 28 dagers mellomrom som et «lasteregime». Hvis vi ser tilbake på den første studien på mennesker,[18] kan vi se at med høyere ASO-doser med månedlige intervaller, var det en økning i CSF-nevrofilamentlys (NFL)-nivå og ventrikkelvolum. Dette ble gjenskapt da alle disse 46 pasientene deltok i den åpne forlengelsen (OLE) til den studien.[22] Enda mer merkelig var det at økningen i NFL viste seg å være selvbegrensende, og begynte å falle etter rundt 5 måneder, selv med gradvis økende mHTT-undertrykkelse, som ikke flatet ut før nesten et år senere. I OLE så vi også ganske hyppige økninger i leukocytter og proteinnivåer i CSF, spesielt hos pasienter på doseringsregimet med høyere frekvens. For meg innebærer dette en grad av nevroinflammasjon – en kjent mulig effekt av ASO-ryggraden[23] – som oppstår tidlig etter behandlingsstart, noe som forårsaker NFL-frigjøring, men tilsynelatende med en selvbegrensende komponent. 

Disse tidligere observerte fenomenene varslet hva som skjedde senere i GENERASJON-HD1. En stor overraskelse var at til tross for ventrikulær forstørrelse, minket ikke volumet av hjerneparenkym hos behandlede pasienter, noe som kanskje antyder endret CSF-dynamikk snarere enn akselerert atrofi med ex-vakuum-dilatasjon. Dette kan være forårsaket av leukocytter og protein som svekker absorpsjonen, eller en direkte effekt av ASO på CSF-flyt. 

Mange har uttrykt bekymring eller faktisk sikkerhet for at disse resultatene er bevis på at det er for farlig å senke huntingtin uten en allelselektiv tilnærming på grunn av risikoen for bivirkninger fra tap av villtype huntingtin-funksjon. Jeg tror ikke denne konklusjonen støttes av dataene, av det enkle faktum at NFL, etter å ha steget tidlig lenge før huntingtin var maksimalt undertrykt, begynte å falle spontant i nærvær av stadig økende huntingtin-undertrykkelse. For meg er dette inkonsistent med en effekt knyttet til senking av villtype huntingtin. Dessuten er det i dette programmet umulig å skille legemiddeleksponering fra huntingtin-senking, fordi pasientene med de laveste huntingtin-bunnene generelt var pasientene som fikk det høyeste antallet milligram tominersen totalt. 

Nylig annonserte Roche at en hypotesedrevet post-hoc-analyse[24] hadde vist at hvis pasienter ble delt inn i undergrupper basert på CAG-tall og alder, gjorde det generelt bedre for yngre pasienter med lavere CAG-tall, med de endelige punktestimatene for kliniske utfall som endte opp på den gunstige siden av placebo, selv om det selvfølgelig ikke ble testet eller hevdet statistisk signifikans siden dette var post-hoc. Jeg tolker dette som bevis på at yngre, sunnere hjerner er mer motstandsdyktige mot de uønskede effektene av høy-milligram ASO-eksponering. Det følger at det å senke dosen også kan hjelpe eldre eller sykere hjerner. Med rette, etter min mening, har Roche annonsert en plan om å ta et skritt tilbake i prosessen og gjennomføre én studie til, for å se om vi kan finne et terapeutisk vindu. Denne vil fokusere på yngre pasienter med lavere CAG og lavere doser av legemidlet, og vil utvilsomt ha et sterkt fokus på sikkerhet og biomarkører som tidlige indikatorer på skade eller nytte. 


Professor Mestre: 

GENERATION-HD1-studien var den første fase III-intervensjonsstudien av en HTT-senkende terapi utviklet for sykdomsmodifikasjon ved HD. Mer spesifikt evaluerte GENERATION-HD1 effekten av det ikke-allelspesifikke antisense-oligonukleotiden (ASO) tominersen etter lovende resultater fra den pivotale første-i-menneske-studien IONIS-HD, med demonstrasjon av en reduksjon i CSF-mutert HTT-protein på en doseavhengig måte etter gjentatt intratekal administrering. GENERATION-HD1 var en stor studie som involverte 791 deltakere diagnostisert med manifest HD i tidlige stadier og randomisert til tominersen 120 mg hver 8. uke, eller tominersen hver 16. uke vekslende med placebo eller placebo hver 8. uke. Administrasjon av studielegemidlet ble stanset etter at skuffende nyheter kom frem i mars 2021 om en ugunstig nytte/risiko-profil. Siden den gang har vi lært at i gruppen som fikk tominersen 120 mg hver 8. uke, hadde endringen fra baseline av primære kliniske utfallsmål, en sammensatt Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) og UHDRS totale funksjonelle kapasitet, en større forverring sammenlignet med placebo, mens det ikke var noen forskjell mellom placebogruppene og de som fikk tominersen hver 16. uke. Studiesponsoren fulgte studiedeltakere som ble værende i studien etter seponering av studiebehandlingen og utførte forhåndsbestemte og post-hoc analyser av kliniske, avbildnings- og våte biomarkører samlet inn i henhold til studieprotokollen. Fullstendige analyser av disse dataene er fortsatt ikke offentlig tilgjengelige og kan kaste mer lys over studieresultatene og bestemme hvor reversible (eller ikke) de observerte endringene i effektutfall er. Nylig presenterte studiesponsoren data om post-hoc undergruppeanalyser basert på alder og CAG-repetisjonslengde som antydet et hypotetisk bedre utfall (forskjellig fra placebo) for primære effektutfall og andre avlesninger i gruppen av yngre pasienter med en lavere CAG-repetisjonslengde. Det er viktig å fremheve at denne forskjellen ikke var statistisk signifikant og dermed kan representere et tilfeldig funn. Som med alle post-hoc-analyser der en studie i utgangspunktet ikke var powered eller designet, er risikoen for falskt positive funn høy. Likevel førte disse dataene til kunngjøringen av en ny klinisk studie av tominersen for yngre pasienter med lavere CAG og lavere tominersensdoser. Denne studien vil garantert gi ytterligere (kanskje endelige) bevis for effektiviteten eller sikkerheten til denne ikke-allelspesifikke ASO-en, og krever forsiktig planlegging og overvåking i lys av hovedresultatene fra GENERATION-HD1. 

Til tross for negative effektresultater har GENERATION-HD1 allerede blitt en milepælsstudie med mange spørsmål som må stilles, som vi fortsatt ikke har alle svarene på. Noen viktige undersøkelseslinjer har blitt fremmet. Et viktig spørsmål er hvilken rolle allel-spesifisitet spiller i effekten av HTT-senkende terapier. Med andre ord, i hvilken grad bidro reduksjonen av normal HTT til de observerte funnene i GENERATION-HD1 med mer intens HTT-senking. En annen hypotese er de potensielle off-target-effektene av ASO, nemlig av andre gener eller proinflammatoriske hendelser utløst av ASO-administrering som kan føre til mer alvorlig og raskere nevrodegenerasjon. Økt nevroinflammasjon som allerede er beskrevet i andre ASO-legemiddelutviklingsprogrammer for andre tilstander, er en annen hypotese som bør vurderes seriøst. GENERATION-HD1 lærer oss også om utfordringene med GO/NO GO-beslutninger tidlig i legemiddelutviklingen. IONIS-studien dokumenterte en økning i nevrofilament lettkjede etter eksponering for tominersen (etterfulgt av en reduksjon) og en økning i ventrikulært volum. I hvilken grad disse endringene var forvarsel om det negative utfallet som ble funnet i GENERATION-HD1, krever ytterligere undersøkelse. Til slutt, uansett hva som er de endelige lærdommene fra GENERATION-HD1-programmet, vil disse uunngåelig påvirke andre HTT-senkende terapeutiske pipelines. 


3. Hva er nye terapeutiske kandidater for å målrette mutant HTT?  

Professor Wild: 

Heldigvis har konseptet med huntingtin-senking overlevd sjokket fra nyhetene om tominersen, og er rikt på nytt, med nye tilnærminger og kliniske studier som allerede er i gang og starter snart. Innen ASO-området, etter nyheten om at deres to første kandidater ikke senket huntingtin målbart, er Wave Life Sciences tilbake på hesten og tester en ny generasjons ASO[25] som tar sikte på å selektivt senke mutant huntingtin ved å målrette SNP-er på samme HTT-allel som CAG-ekspansjonen. Vico Therapeutics har en uortodoks, men potensielt høybelønningsmetode som retter seg mot RNA-et som oppstår fra CAG-repetisjoner i DNA.[26] I prinsippet bør dette være i det minste noe allel-selektivt, fordi flere CAG-er betyr mer potensial for ASO-binding. Den potensielle ulempen er at denne ASO-en også vil endre uttrykket av andre polyCAG-gener; men dette kan vise seg å være trygt, eller i det minste bedre enn den uhemmede progresjonen av HD. Selskapet har et HD-program[27], men vi vet ennå ikke om den første studien vil inkludere HD-pasienter eller fokusere på andre CAG-repetisjonssykdommer. 

I mellomtiden, siden juni 2020, har vi offisielt levd i genterapiens tidsalder for HD. Uniqure kunngjorde at de første pasientene hadde blitt behandlet med AMT-130[28], deres konstruerte adeno-assosierte virus som programmerer nevroner til å uttrykke et mikroRNA som undertrykker oversettelsen av huntingtin mRNA til protein. I prinsippet er dette en engangsbehandling som kan ha livslange effekter. De største ulempene er rundt levering: AAV må injiseres nevrokirurgisk i hjerneparenkym, noe som selvfølgelig kommer med risiko og begrenser volumet som kan doseres. Uniqure retter seg mot caudatus og putamen[29] i håp om at dette vil være potent i seg selv og også produsere aksonal spredning til andre hjerneområder. Per mai[30] hadde selskapet fullført 32 nevrokirurgiske prosedyrer og vist tilfredsstillende ettårige sikkerhetsresultater fra de første ti. De har nylig utvidet studien til Europa.[31] Det gjenstår å se om denne tilnærmingen vil produsere påvisbar senking av huntingtin i cerebrospinalvæsken, fordi det behandlede området utgjør en så liten andel av den totale hjernen. Det er absolutt mulig at intrastriatal administrering kan være klinisk effektiv uten å redusere huntingtin i CSF betydelig. Dette programmet vil være en langsom utvikling, og flere genterapier er på vei ved bruk av ulike kombinasjoner av AAV, cargo og leveringsmetode. 

Etter min mening er den mest spennende tilnærmingen som virkelig blomstrer bruken av oralt biotilgjengelige spleisingmodulatorer som øker muligheten for en huntingtin-senkende pille. Risdiplam for behandling av spinal muskelatrofi[32] var det første CNS-legemidlet i denne klassen som fikk FDA-godkjenning. Ved HD er disse forbindelsene avhengige av tre sjeldne flaksfaktorer[33]: for det første inneholder HTT-genet tilfeldigvis et «kryptisk ekson», vanligvis hoppet over under spleising av pre-mRNA. For det andre inneholder dette eksonet et prematurt stoppkodon. Og for det tredje innledes det av et motiv som kan målrettes av et passende lite molekyl, noe som resulterer i inkludering snarere enn å hoppe over eksonet. Dette oppgraderer eksonet fra kryptisk til «gift»: tilstedeværelsen av stoppkodonet uten ledsagelse av riktig RNA-kontekst utløser nonsensmediert forfall av hele transkriptet. Minst to selskaper har kliniske kandidater som retter seg mot denne mekanismen: branaplam fra Novartis og PTC518 fra PTC Therapeutics. Branaplam var under utredning som behandling for SMA (nå avviklet for den indikasjonen) da det uventet ble oppdaget at det senket huntingtin gjennom denne mekanismen. PTC518 er spesielt utviklet for HD og har vist seg å senke huntingtin trygt hos friske kontrollpersoner. Novartis' studie, Vibrant-HD,[34] er allerede i gang, mens PTC forventer å dosere i sin Pivot-HD-studie [35] i løpet av den neste måneden eller to. 

Så selv om det har vært et enda mer utfordrende år for HD-samfunnet enn det har vært for resten av verden, var ryktene om at huntingtin-senkingen var død, tydeligvis sterkt overdrevne. Hele historien om tominersen vil ha minst ett kapittel til; vi har mange andre allel-selektive og ikke-selektive tilnærminger på gang; vi vet nå at NFL og ventrikkelvolum kan være tidlige signaler for å informere om å gå/ikke gå-beslutninger; og nye genetiske oppdagelser har gitt oss flere lovende nye terapeutiske tilnærminger som Moder Natur allerede har satt på prøve. 


Professor Mestre: 

Feltet for HTT-senkende terapier opprettholder sin vitalitet etter de uventede negative resultatene av GENERATION-HD1. HD lever i en gyllen æra innen terapeutisk utvikling med ulike programmer som for tiden er aktive i klinisk fase for å teste ulike strategier for HTT-senking hos mennesker. Innen ASO-feltet er studien SELECT-HD i gang for å teste en allelspesifikk ASO med ny biokjemi etter at to tidligere fase Ib/2a-studier PRECISION-HD1 og HD2 av samme sponsor ikke viste vellykket målrettet engasjement. Dette programmet gir muligheten til å evaluere rollen til allelspesifisitet for HTT-senkende strategier, hvis målrettet engasjement dokumenteres vellykket i SELECT-HD-studien.  

Et annet program som er godt i gang i klinisk fase, er basert på en RNA-interferensstrategi. I juni 2020 startet en klinisk fase I/II-studie for å evaluere en genterapi kalt AMT-130[31] som består av en viral vektor som inneholder mikroRNA som administreres gjennom MR-veiledet, konveksjonsforsterket stereotaktisk nevrokirurgisk levering direkte inn i caudatus og putamen. Dette er en femårig studie, med en 18-måneders kjernestudieperiode etterfulgt av ublindet langtidsoppfølging. Denne tilnærmingen tilbyr en engangsbehandling og direkte målretting av kjernestrukturer i hjernen involvert i HD. De potensielle ulempene gjelder sikkerheten og toleransen til en irreversibel intervensjon, den fortsatt ukjente effekten av ikke-allelspesifikke strategier og det faktum at andre områder av hjernen som er en del av HD-nevrodegenerasjon, som cortex, ikke er målrettet. Sponsoren planlegger å gi mer fullstendige effekt- og sikkerhetsdata i første halvdel av 2023. 

De mest spennende kandidatene for sykdomsmodifisering ved HD er skjøtingsmodifikatorer, hovedsakelig på grunn av en praktisk oral administrering med ikke-daglig dosering. En HD-pille for å forsinke sykdomsprogresjon ville være et revolusjonerende, men praktisk forslag for livene til mennesker som lever med HD. To programmer har nå gått inn i den kliniske fasen. Branaplam er en skjøtingsmodifikator som er studert for spinal muskelatrofi type I, og som viste seg å ha en off-target-effekt i HTT-genet, og PTC518 er et HD-spesifikt molekyl. Vibrant-HD (branaplam)[34] og Pivot-HD (PTC518)[35] rekrutterer for tiden studiedeltakere.  

Til slutt evalueres det terapeutiske potensialet for somatisk ustabilitet for tiden i en toårig oppfølgingsstudie, SHIELD-HD, av individer med tidlig manifestasjon og premanifestasjon. Studien evaluerer sammenhengen mellom genuttrykk for reparasjon av DNA-skade og HD-relaterte kliniske utfall og lovende biomarkører som nevrofilament lettkjede. Moduleringen av somatisk ustabilitet krever intracerebral-ventrikulær administrering og målretting av både striatum og cortex. 

Utviklingslandskapet for behandling av HD innen sykdomsmodifisering blomstrer, og det forventes nye kapitler innen HTT-senkende behandlinger. Kunnskapen som utvinnes fra disse anstrengelsene vil bidra til å forstå komplikasjonene ved å målrette sentrale biologiske veier som understreker komplekse hjernesykdommer, og bane vei for en ny æra med målspesifikke behandlinger for nevrodegenerative bevegelsesforstyrrelser. 


Hvorfor opprette den første landsdekkende kohorten av HD i Sør-Korea? 

Professor Lee: 

Så langt har HD vært kjent som en ekstremt sjelden sykdom i Øst-Asia, og de kliniske og epidemiologiske dataene om koreanske HD-pasienter har vært knappe. En fersk undersøkelse av spesialister på bevegelsesforstyrrelser i Korea viste at leger virkelig trenger kliniske data og praksisretningslinjer for behandling av sine HD-pasienter i Korea. Den oppdaterte epidemiologiske analysen ved bruk av registeret over sjeldne, intraktable sykdommer, som nylig ble introdusert av den koreanske regjeringen, viste en årlig forekomst av HD på 0.29 per 100,000 2.2 og en estimert tiårsprevalens på 100,000 per XNUMX XNUMX i Korea. Prevalensen av HD i Korea er ikke så sjelden som tidligere antatt, og den kan være rundt halvparten av den gjennomsnittlige prevalensen i den kaukasiske befolkningen, noe som er ganske viktig for verdenshelsen hvis de nye, innovative behandlingene lykkes med å utvikles. På grunn av forbedret utdanning og innføring av gentester i Korea har det årlige antallet nydiagnostiserte tilfeller økt, og legenes kunnskap om denne lidelsen ser ut til å ha blitt betydelig forbedret de siste årene. Imidlertid blir fortsatt ikke mer enn halvparten av HD-pasientene i Korea fulgt opp regelmessig i medisinske institusjoner etter diagnose, sannsynligvis på grunn av negative forventninger fra pasientene selv eller utilstrekkelig behandling fra leger, ingen behandlingsretningslinjer og få ressurser til behandling i Korea.  

For å overvinne den nåværende situasjonen ble den koreanske studiegruppen for Huntingtons sykdom nylig organisert med støtte fra Korean Movement Disorders Society, og det første nasjonale registeret for koreanske HD-kohorter ble lansert. Kohorten har som mål å inkludere 300 pasienter innen slutten av 2023, og de kliniske og genetiske dataene som samles inn fra kohorten kan forbedre forståelsen av koreanske HD-pasienter og bidra til å lage nasjonale retningslinjer for praksis. De koreanske forskerne er ivrige etter å støtte fremdriften i utviklingen av nye sykdomsmodifiserende terapier og vil være klare til å bidra til den globale innsatsen.  

 

Referanser

  1. Snell RG, MacMillan JC, Cheadle JP, Fenton I, Lazarou LP, Davies P, MacDonald ME, Gusella JF, Harper PS, Shaw DJ. Forholdet mellom trinukleotid-repetisjonsekspansjon og fenotypisk variasjon ved Huntingtons sykdom. Nat Genet. 1993 aug;4(4):393-7. doi: 10.1038/ng0893-393. 
  2. Wexler NS, Lorimer J, Porter J, Gomez F, Moskowitz C, Shackell E, Marder K, Penchaszadeh G, Roberts SA, Gayán J, Brocklebank D, Cherny SS, Cardon LR, Gray J, Dlouhy SR, Wiktorski S, Hodes ME, Conneally MM GuPM, Penney JB, Rosary JB, Hersch S, Hollingsworth Z, MacDonald M, Young AB, Andresen JM, Housman DE, De Young MM, Bonilla E, Stillings T, Negrette A, Snodgrass SR, Martinez-Jaurrieta MD, Ramos-Arroyo MA, Bickham J, Ramos JS, Marshall F, Shoulson I, Acve GJ, A, Rey GJ, Feig, A. L, Alvir J, Fischbeck K, Thompson LM, Young A, Dure L, O'Brien CJ, Paulsen J, Brickman A, Krch D, Peery S, Hogarth P, Higgins DS Jr, Landwehrmeyer B; US-Venezuela Collaborative Research Project. Venezuelanske slektskap avslører at genetiske og miljømessige faktorer modulerer Huntingtons sykdoms debutalder. Proc Natl Acad Sci US A. 2004 Mar 9;101(10):3498-503. doi: 10.1073/pnas.0308679101. 
  3. https://enroll-hd.org 
  4. Genetiske modifikatorer av Huntingtons sykdom (GeM-HD) Konsortium. Identifisering av genetiske faktorer som modifiserer klinisk debut av Huntingtons sykdom. Cell. 2015 30. juli;162(3):516-26. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.003. 
  5. Moss DJH, Pardiñas AF, Langbehn D, Lo K, Leavitt BR, Roos R, Durr A, Mead S; TRACK-HD-forskere; REGISTRY-forskere, Holmans P, Jones L, Tabrizi SJ. Identifisering av genetiske varianter assosiert med Huntingtons sykdomsprogresjon: en genomomfattende assosiasjonsstudie. Lancet Neurol. 2017 sep;16(9):701-711. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30161-8. 
  6. https://cgm.massgeneral.org/faculty/james-gusella/ 
  7. Tabrizi SJ, Flower MD, Ross CA, Wild EJ. Huntingtons sykdom: ny innsikt i molekylær patogenese og terapeutiske muligheter. Nat Rev Neurol. 2020 okt;16(10):529-546.  
  8. Genetiske modifikatorer av Huntingtons sykdom (GeM-HD) Konsortium. Elektronisk adresse: gusella@helix.mgh.harvard.edu; Genetiske modifikatorer av Huntingtons sykdom (GeM-HD) Konsortium. CAG-repetisjon, ikke polyglutaminlengde, bestemmer tidspunktet for Huntingtons sykdomsdebut. Cell. 2019 8. august;178(4):887-900.e14. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.036. 
  9. Wexler A, Wild EJ, Tabrizi SJ. George Huntington: en arv av utforskning, empati og håp. Brain. 2016 aug;139(del 8):2326-33. doi: 10.1093/brain/aww165. 
  10. Et nytt gen som inneholder en trinukleotidrepetisjon som er utvidet og ustabil på Huntingtons sykdomskromosomer. Huntingtons sykdomssamarbeidsgruppe. Cell. 1993 26. mars;72(6):971-83. doi: 10.1016/0092-8674(93)90585-e. 
  11. Kremer B, Almqvist E, Theilmann J, Spence N, Telenius H, Goldberg YP, Hayden MR. Kjønnsavhengige mekanismer for utvidelser og sammentrekninger av CAG-repetisjonen på berørte Huntington sykdomskromosomer. Am J Hum Genet. 1995 aug;57(2):343-50. 
  12. Tabrizi SJ, Scahill RI, Owen G, Durr A, Leavitt BR, Roos RA, Borowsky B, Landwehrmeyer B, Frost C, Johnson H, Craufurd D, Reilmann R, Stout JC, Langbehn DR; TRACK-HD-forskere. Prediktorer for fenotypisk progresjon og sykdomsdebut ved premanifest og tidlig stadium Huntingtons sykdom i TRACK-HD-studien: analyse av 36-måneders observasjonsdata. Lancet Neurol. Juli 2013;12(7):637-49. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70088-7. 
  13. Langbehn DR, Hayden MR, Paulsen JS; og PREDICT-HD-forskerne i Huntington Study Group. CAG-repeatlengde og debutalder ved Huntington sykdom (HD): en oversikts- og valideringsstudie av statistiske tilnærminger. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010 5. mars;153B(2):397-408. doi: 10.1002/ajmg.b.30992.  
  14. Wright GEB, Black HF, Collins JA, Gall-Duncan T, Caron NS, Pearson CE, Hayden MR. Avbrytende sekvensvarianter og debutalder ved Huntingtons sykdom: kliniske implikasjoner og nye terapier. Lancet Neurol. 2020 nov;19(11):930-939. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30343-4. 
  15. Flower M, Lomeikaite V, Ciosi M, Cumming S, Morales F, Lo K, Hensman Moss D, Jones L, Holmans P; TRACK-HD-forskere; OPTIMISTIC Consortium, Monckton DG, Tabrizi SJ. MSH3 modifiserer somatisk ustabilitet og sykdomsgrad ved Huntingtons og myotonisk dystrofi type 1. Brain. 2019 19. juni;142(7):1876–86. doi: 10.1093/brain/awz115.  
  16. Telenius H, Kremer B, Goldberg YP, Theilmann J, Andrew SE, Zeisler J, Adam S, Greenberg C, Ives EJ, Clarke LA, et al. Somatisk og gonadal mosaikk av Huntington sykdomsgenet CAG-repetisjon i hjerne og sædceller. Nat Genet. 1994 april;6(4):409-14. doi: 10.1038/ng0494-409.  
  17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03761849 
  18. Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB, Wild EJ, Saft C, Barker RA, Blair NF, Craufurd D, Priller J, Rickards H, Rosser A, Kordasiewicz HB, Czech C, Swayze EE, Norris DA, Baumann T, Gerlach I, Schobel SA, Paz E, Smith AV, Bennett CF, Lane RM; Fase 1–2a IONIS-HTTRx-studieteam. Målretting av Huntingtin-ekspresjon hos pasienter med Huntingtons sykdom. N Engl J Med. 2019 13. juni;380(24):2307-2316. doi: 10.1056/NEJMoa1900907.  
  19. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-03-22b. 
  20. https://chdifoundation.org/2021-conference/#schobel 
  21. Bennett CF, Baker BF, Pham N, Swayze E, Geary RS. Farmakologi av antisense-legemidler. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2017. januar 6;57:81-105. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010716-104846.  
  22. https://chdifoundation.org/2020-conference/#schobel 
  23. Senn JJ, Burel S, Henry SP. Ikke-CpG-holdige antisense 2'-metoksyetyloligonukleotider aktiverer en proinflammatorisk respons uavhengig av Toll-lignende reseptor 9 eller myeloid differensieringsfaktor 88. J Pharmacol Exp Ther. 2005 sep;314(3):972-9. doi: 10.1124/jpet.105.084004. 
  24. https://chdifoundation.org/2022-conference/#mccolganboak 
  25. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05032196 
  26. Evers MM, Pepers BA, van Deutekom JC, Mulders SA, den Dunnen JT, Aartsma-Rus A, van Ommen GJ, van Roon-Mom WM. Målretting mot flere CAG-ekspansjonssykdommer med et enkelt antisense-oligonukleotid. PLoS One. 2011;6(9):e24308. doi: 10.1371/journal.pone.0024308. 
  27. https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-grants-vico-therapeutics-orphan-drug-designation-for-vo659-an-investigational-therapy-for-huntington-disease-301343993.html 
  28. https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3781729&lang=en-GB&companycode=nl-qure 
  29. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04120493 
  30. https://www.biospace.com/article/releases/uniqure-announces-first-quarter-2022-financial-results-and-highlights-recent-company-progress/ 
  31. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05243017 
  32. Darras BT, Masson R, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Rose K, Xiong H, Zanoteli E, Baranello G, Bruno C, Vlodavets D, Wang Y, El-Khairi M, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Fontoura P, Servais L; FIREFISH arbeidsgruppe. Risdiplam-behandlede spedbarn med spinal muskelatrofi type 1 versus historiske kontrollpersoner. N Engl J Med. 2021. juli 29;385(5):427-435. doi: 10.1056/NEJMoa2102047.  
  33. Bhattacharyya A, Trotta CR, Narasimhan J, Wiedinger KJ, Li W, Effenberger KA, Woll MG, Jani MB, Risher N, Yeh S, Cheng Y, Sydorenko N, Moon YC, Karp GM, Weetall M, Dakka A, Gabbeta V, Naryshkin NA, Graci JD, Tripodi T Jr, Southwell A, Hayden M, Colacino JM, Peltz SW. Småmolekylære spleismodifikatorer med systemisk HTT-senkende aktivitet. Nat Commun. 2021 15. des.;12(1):7299. doi: 10.1038/s41467-021-27157-z. 
  34. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05111249 
  35. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05358717