Genetisk testing i dyp hjernestimulering for Parkinsons sykdom – en ny æra innen personlig tilpasset terapi
DatoMai 2025
Utarbeidet av SIC-medlemmer: Gian Pal, lege, MS, og Michele Matarazzo, lege
Forfattere: David Arkadir, MD, PhD, Saar Anis, MD
Redaktører: Lorraine Kalia, lege, PhD; Daniela Berg, lege, PhD; og Jeffery H. Kordower, PhD
Introduksjon
Parkinsons sykdom (PS) er like heterogen som pasientene den rammer. Dagens standardbehandling innebærer å skreddersy behandlingsplaner basert på en omfattende klinisk evaluering – alder, livsstil, kognitiv funksjon, symptomprofil og medisinrespons spiller alle viktige roller. Likevel, etter hvert som medisinen beveger seg mot presisjonstilnærminger, dukker genetiske faktorer opp som viktige variabler som kan forbedre, og potensielt omdefinere, hvordan vi velger og behandler pasienter for avanserte terapier, som dyp hjernestimulering (DBS).
Diskusjonen nedenfor fordyper seg i genetikkens potensielle rolle – spesielt GBA1 og LRRK2 varianter – i DBS-beslutningstaking for PD-pasienter.
Frem til nå har klinikere i stor grad forblitt agnostiske til genetiske data når de har anbefalt DBS.
Personer med Parkinsons sykdom som bærer patogene varianter i GBA1 genet (GBA1-PD) opplever vanligvis betydelig motorisk fordel og redusert medisineringsbyrde etter DBS1, 2Det gjenstår imidlertid spørsmål om langsiktige kognitive utfall. Nyere studier har antydet at kognitive utfall av subthalamisk kjerne-DBS (STN-DBS) kan være suboptimale hos personer med GBA1-Pd2-6Dette funnet er viktig, ettersom bærere av GBA1 mutasjoner – spesielt de med alvorlige eller homozygote varianter – kan oppleve et mer aggressivt sykdomsforløp med tidligere debut, raskere motorisk nedgang, hyppigere nevropsykiatriske komplikasjoner og potensielt redusert overlevelse.
Denne diskusjonen nedenfor ser kritisk på hvorvidt GBA1 status bør integreres i utvelgelsesprosessen for DBS, og i så fall hvordan. Diskusjonen kontrasterer også bevisene for LRRK2 mutasjonsbærere, som kan klare seg bedre med DBS6, 7 og viser generelt sett langsommere sykdomsprogresjon. Etiske spørsmål, begrensningene i nåværende bevis og det presserende behovet for longitudinelle, multisenterstudier står alle sentralt.
Etter hvert som genetisk testing tilbys flere personer med Parkinsons sykdom, belyser denne bloggen den komplekse, men nødvendige oppgaven med å innlemme genetisk informasjon i DBS-beslutninger – spesielt i et landskap der terapeutisk innovasjon og pasientforventninger er i rask utvikling.
1. Hva vet vi i dag om relevansen av genetikk og genetisk testing for DBS ved Parkinsons sykdom?
Dr. David Arkadir
Nyere studier indikerer at opptil 10 % av pasienter med Parkinsons sykdom (PD) har mutasjoner i GBA1 genet og omtrent 3 % i LRRK2 gen. Disse mutasjonene er mer utbredt i spesifikke populasjoner, som askenasiske jøder, og er ofte overrepresentert blant kandidater for avanserte terapier som DBS. GBA1 mutasjoner er i gjennomsnitt assosiert med et mer aggressivt sykdomsforløp – større nevropsykiatriske og kognitive komplikasjoner, raskere progresjon og økt medisineringsbehov. I motsetning til dette, LRRK2 mutasjoner er generelt assosiert med en langsommere progresjon i gjennomsnitt. Selv om kortsiktige utfall av DBS er positive på tvers av genotyper, er bekymringen om DBS, spesielt i kjernen subthalamus (STN), kan akselerere kognitiv nedgang hos GBA1-mutasjonsbærere – et spørsmål som fortsatt er uavklart.
2. Hva er den nåværende evidensen for DBS-utfall hos GBA1-bærere?
Dr. Saar Anis
GBA1 Mutasjonsbærere opplever lignende motoriske fordeler fra DBS som ikke-bærere, inkludert reduksjoner i dyskinesier, motoriske fluktuasjoner og medisineringsbyrde. Forskning, inkludert studier av Avenali, Valente, Gian Pal og Christopher Goetz, viser imidlertid at disse pasientene har en tendens til å ha raskere kognitiv nedgang etter DBS sammenlignet med PD-pasienter uten. GBA1 mutasjoner. Omfanget av denne nedgangen ser ut til å avhenge av alvorlighetsgraden av GBA1 variant, med alvorlige eller nevronopatiske varianter assosiert med større svekkelse. GBA1 Bærere er også mer utsatt for postoperative komplikasjoner som ortostatisk hypotensjon og psykose. Til tross for disse bekymringene er det fortsatt uklart om den kognitive nedgangen er forårsaket av DBS eller rett og slett er en del av det naturlige sykdomsforløpet, spesielt på grunn av mangel på randomiserte kontrollerte studier og godt matchede sammenligningsgrupper uten DBS.
3. Tester du rutinemessig for GBA1-mutasjoner før du anbefaler DBS?
Dr. David Arkadir
For tiden brukes genetisk testing for GBA1 utføres ikke rutinemessig i klinisk praksis før DBS. En årsak er mangelen på klar handlingsmulighet – det er usikkert hvordan et positivt resultat skal endre DBS-beslutningen hvis pasienten oppfyller tradisjonelle kriterier som motoriske fluktuasjoner og bevart kognisjon. Likevel, i grensetilfeller – eldre pasienter eller de med marginal kognitiv status –GBA1 status kan vurderes, da dens tilstedeværelse kan signalisere økt risiko for kognitiv nedgang etter DBS. LRRK2 Positivitet er derimot mer betryggende gitt den bedre prognosen. Selv om klinisk bruk fortsatt er begrenset, er genetisk testing viktig i forskning for å bidra til å generere evidensgrunnlaget som trengs for fremtidig beslutningstaking.
4. Påvirker ulike GBA1-varianter (milde, alvorlige, risikofylte) DBS-utfall?
Dr. Saar Anis
Dette er et presserende, men utilstrekkelig utforsket spørsmål. Forskningen bør fokusere mer på hvordan varianttype påvirker DBS-utfall. For eksempel, hva er utfallene for alvorlige varianter som kan være assosiert med en mer aggressiv form for PD? På den annen side kan risikovarianter, selv om de øker PD-risikoen, oppføre seg annerledes. Selv om arbeidet til Gian Pal er begrenset, har det allerede vist utfallsforskjeller mellom varianter, noe som tyder på behovet for finere stratifisering i forskningen. Å forstå disse skillene kan bidra til å tilpasse DBS-anbefalinger mer effektivt.
Dr. David Arkadir
Det er en økende erkjennelse av at ikke alle GBA1 Varianter har samme kliniske effekt. Alvorlige varianter forutsier generelt dårligere utfall, selv om det finnes unntak – som E326K-varianten, som er mild, men assosiert med kognitive problemer. Vi er imidlertid fortsatt i de tidlige stadiene av å bestemme hvor spesifikke GBA1 mutasjoner bør påvirke DBS-beslutninger, og rutinemessig klinisk stratifisering etter varianttype er ennå ikke gjennomførbart.
5. Hva er kjent om DBS-utfall hos LRRK2-mutasjonsbærere?
Dr. Saar Anis
Nåværende bevis tyder på at pasienter med LRRK2-relatert PD har samme fordel av DBS som de med idiopatisk PD, med sterke responser på både DBS og dopaminerge medisiner. I motsetning til GBA1, LRRK2 mutasjoner er ikke assosiert med økte kognitive eller psykiatriske komplikasjoner etter DBS. Noen studier antyder til og med at sykdomsprogresjonen er langsommere enn ved idiopatisk PD, noe som kan føre til langsiktig fordel av DBS. Det er imidlertid behov for mer forskning, ettersom det for øyeblikket ikke finnes randomiserte studier av LRRK2 vedrørende DBS, for å bekrefte disse funnene og identifisere eventuelle variantspesifikke nyanser.
Dr. David Arkadir
Jeg er enig i at bærere av LRRK2-mutasjonen generelt har et mer rett frem og forutsigbart sykdomsforløp. Bevisene, selv om de ikke er metodisk perfekte, støtter bruk av DBS i denne gruppen. Disse pasientene har vanligvis mer langvarige fordeler, og tilstedeværelsen av en LRRK2 mutasjon kan sees på som en betryggende faktor når man vurderer DBS.
6. Hva er de etiske og kliniske utfordringene ved å integrere genetisk testing i DBS-beslutninger?
Dr. David Arkadir
En av de største etiske utfordringene er usikkerheten rundt hvordan man skal handle ut fra genetiske funn, spesielt GBA1Leger står overfor et dilemma – bør de teste for et gen når de ikke med sikkerhet kan forklare implikasjonene til pasienten? Som klinikere må vi gi en anbefaling, selv midt i usikkerhet, basert på vår erfaring og forståelse av sykdomsprogresjon. Jeg diskuterer personlig de genetiske risikoene, spesielt de potensielle kognitive bekymringene ved GBA1, men anbefaler fortsatt DBS som ideelle kandidater.
Dr. Saar Anis
Jeg tror den største utfordringen er om vi, som klinikere, er forberedt på å kommunisere betydningen av genetiske funn effektivt. Å formidle kompleks genetisk informasjon i en så sentral fase i en pasients behandling krever både klarhet og medfølelse. Det fremhever også behovet for å utdanne helsepersonell for å sikre etiske og informerte samtaler. Dette er spesielt viktig i underforsynte befolkningsgrupper, hvor tilgangen til testing og oppfølging kan være begrenset. Vi må ikke bare diskutere vitenskapen, men også vurdere hvordan vi deler denne utviklende kunnskapen på en etisk måte.
7. Hva er de mest lovende forskningsretningene innen genetikk og DBS for PD?
Dr. David Arkadir
Selv etter flere tiår med bruk av DBS er den langsiktige strategien for å maksimere mobilitet og bevare kognisjon fortsatt uklar. Den nylige introduksjonen av nye terapier som kontinuerlig levodopa/karbidopa gjør det enda viktigere å forstå hvordan man best kan skreddersy avanserte terapier. Langsiktige, multisenter, metodisk solide studier er nødvendige – for pasienter med GBA1 mutasjoner, LRRK2 mutasjoner og andre gener – for å evaluere behandlingsalternativer over flere tiår. Bare ved å bygge et strukturert, samarbeidende forskningsrammeverk kan vi begynne å svare på disse presserende spørsmålene.
Dr. Saar Anis
I tillegg til kohortstudier ser jeg et stort potensial i å bruke AI-drevne modeller for å integrere genetiske, kliniske og biomarkørdata for å identifisere mønstre vi ellers ville oversett. Denne tilnærmingen kan bidra til å tilpasse DBS-beslutninger mer nøyaktig. Et annet spennende område er polygene risikoscore, som bedre kan gjenspeile en pasients samlede risiko enn noen enkeltvariant. Samspillet mellom flere mutasjoner, som f.eks. GBA1 og LRRK2, fortjener også utforskning. Fremtiden ligger i å evaluere pasienten som en helhet – genetisk, klinisk og biologisk – for å veilede en virkelig personlig tilpasset behandling.
Referanser
1. Artusi CA, Dwivedi AK, Romagnolo A, Pal G, Kauffman M, Mata I, Patel D, Vizcarra JA, Duker A, Marsili L, Cheeran B, Woo D, Contarino MF, Verhagen L, Lopiano L, Espay AJ, Fasano A, Merola A. Association of BrainStalamic De Withep. Utfall hos pasienter med monogen Parkinsons sykdom: En systematisk gjennomgang og metaanalyse. JAMA Netw Open. 2019;2(2):e187800. Epub 2019/02/02. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.7800. PubMed PMID: 30707228; PMCID: PMC6484599.
2. Angeli A, Mencacci NE, Duran R, Aviles-Olmos I, Kefalopoulou Z, Candelario J, Rusbridge S, Foley J, Pradhan P, Jahanshahi M, Zrinzo L, Hariz M, Wood NW, Hardy J, Limousin P, Foltynie T. Genotype og fenotype ved Parkinsons sykdom: lærdommer om heterogenitet fra dyp hjernestimulering. Mov Disord. 2013;28(10):1370-5. Epub 2013/07/03. doi: 10.1002/mds.25535. PubMed PMID: 23818421; PMCID: PMC3886301.
3. Avenali M, Zangaglia R, Cuconato G, Palmieri I, Albanese A, Artusi CA, Bozzali M, Calandra-Buonaura G, Cavallieri F, Cilia R, Cocco A, Cogiamanian F, Colucci F, Cortelli P. Malaguti MC, Mameli F, Minardi R, Mitrotti P, Monfrini E, Spagnolo F, Tassorelli C, Valentino F, Valzania F, Pacchetti C, Valente EM. Er pasienter med GBA-Parkinson sykdom gode kandidater for dyp hjernestimulering? En longitudinell multisentrisk studie på en stor italiensk kohort. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023. Epub 20231025. doi: 10.1136/jnnp-2023-332387. PubMed PMID: 37879897.
4. Lythe V, Athauda D, Foley J, Mencacci NE, Jahanshahi M, Cipolotti L, Hyam J, Zrinzo L, Hariz M, Hardy J, Limousin P, Foltynie T. GBA-Associated Parkinsons Disease: Progression in a Deep Brain Stimulation Cohort. J Parkinsons Dis. 2017;7(4):635-44. Epub 2017/08/05. doi: 10.3233/JPD-171172. PubMed PMID: 28777757.
5. Pal G, Mangone G, Hill EJ, Ouyang B, Liu Y, Lythe V, Ehrlich D, Saunders-Pullman R, Shanker V, Bressman S, Alcalay RN, Garcia P, Marder KS, Aasly J, Mouradian MM, Link S, Rosenbaum M, Anderson S, Bernard B, Wilson R, Stebbins G, Nichols WC, Welter ML, Sani S, Afshari M, Verhagen L, de Bie RMA, Foltynie T, Hall D, Corvol JC, Goetz CG. Parkinsons sykdom og dyp hjernestimulering av kjernen subthalamus: Kognitive effekter hos GBA-mutasjonsbærere. Ann Neurol. 2022;91(3):424-35. Epub 20220125. doi: 10.1002/ana.26302. PubMed PMID: 34984729; PMCID: PMC8857042.
6. Mangone G, Bekadar S, Cormier-Dequaire F, Tahiri K, Welaratne A, Czernecki V, Pineau F, Karachi C, Castrioto A, Durif F, Tranchant C, Devos D, Thobois S, Meissner WG, Navarro MS, Cornu P, Lesage S, Brice A, Welter ML, Corvol JC, bidragsytere/etterforskere. Tidlig kognitiv nedgang etter bilateral subthalamisk dyp hjernestimulering hos Parkinsons sykdomspasienter med GBA-mutasjoner. Parkinsonism Relat Disord. 2020;76:56-62. Epub 2020/09/01. doi: 10.1016/j.parkreldis.2020.04.002. PubMed PMID: 32866938.
7. Rizzone MG, Martone T, Balestrino R, Lopiano L. Genetisk bakgrunn og utfall av dyp hjernestimulering ved Parkinsons sykdom. Parkinsonism Relat Disord. 2019;64:8-19. Epub 2018/08/20. doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.08.006. PubMed PMID: 30121162.