Datonovember 2022
Utarbeidet av SIC-medlemMario Cornejo-Olivas, lege
Forfattere: Andrew Singleton, PhD; Cornelis Blauwendraat, PhD.; Ignacio F. Mata, PhD. 
editorLorraine Kalia, lege, PhD.

Introduksjon 

Nyere fremskritt innen neste generasjons sekvensering (NGS) og bioinformatiske analyser har bidratt til økt forståelse av den genetiske arkitekturen til Parkinsons sykdom (PS). Globale internasjonale initiativer som inkluderer underrepresenterte ikke-europeiske befolkningsgrupper pågår, med lovende oppdagelser som skal oversettes til nye behandlinger. Professor Singleton, professor Blauwendraat og professor Mata diskuterer vår nåværende forståelse av den genetiske arkitekturen til PS, viktigheten av globale initiativer i ulike befolkningsgrupper, inkludert historisk underrepresenterte befolkningsgrupper, samt neste retninger innen feltet PS-genomikk.

1. Hva er den nåværende kunnskapsstatusen om den genetiske arkitekturen til Parkinsons sykdom? 

Andy Singleton:  

Vi vet så mye mer om den genetiske arkitekturen til Parkinsons sykdom enn vi gjorde for bare noen få år siden. Vi vet at det finnes et spekter av genetisk risiko – der det i ytterste ender finnes individer med sykdomsrisiko nesten utelukkende drevet av genetikk, vanligvis en sjelden sykdomsfremkallende mutasjon, og samtidig finnes det individer med relativt lite genetisk bidrag til sykdom. Det meste av det tidlige arbeidet innen Parkinsons genetikk fokuserte på å identifisere sjeldne mutasjoner som driver sykdom som går i familier – og vi har lært enormt mye av å identifisere disse mutasjonene og forstå hva de gjør. I løpet av de siste 15 årene har vi også gjort betydelige fremskritt i å forstå grunnlaget for sykdom hos personer med Parkinsons sykdom som ikke bærer en eneste, svært penetrerende mutasjon. Vi har identifisert ~90 genetiske regioner (loci) som inneholder vanlige genetiske varianter som gir risiko for sykdom. Individuelt er disse små, men samlet kan de kombineres for å gi betydelig risiko. Vi vet også at det er mye igjen å finne. I gjennomsnitt står den påviselige arvelige komponenten av sykdom for ~25 % av en persons risiko for sykdom – eller for å si det på en annen måte – for en gjennomsnittsperson med Parkinsons sykdom skyldes 25 % av grunnen til at de har sykdom påviselige arvelige påvirkninger. Så langt vet vi hvor omtrent ⅓ av denne genetiske komponenten av sykdom er plassert. Å finne flere risikoloci forbedrer vår evne til å forutsi sykdomsrisiko, men gir også flere vindu inn i sykdommens etiologi, mer informasjon om det genetiske grunnlaget og påfølgende mekanismer for sykdomsrisiko. Det er verdt å merke seg at hvis det er en ~25 % påviselig arvelig komponent til sykdom, hva står da for den gjenværende sykdomsrisikoen? Sikkert miljø, kanskje stokastiske (eller i det minste umålbare) molekylære hendelser, og sannsynligvis noen, foreløpig, genetiske endringer som ikke lett kan påvises ved hjelp av arvelighetsanalyse. Så det er tydeligvis mye å gjøre. Utover å finne mer genetisk risiko, er det ett fremtredende kunnskapshull: en forståelse av den genetiske arkitekturen til Parkinsons sykdom i forfedres mangfoldige populasjoner. Det aller meste av arbeidet er gjort i nordeuropeiske aner. Dette er rett og slett ikke godt nok – etter min mening er genetikk inngangsporten til å finne de riktige terapeutiske målene, og til å anvende terapi mot disse målene hos de riktige pasientene og til riktig tid. Hvis vi skal behandle denne globale sykdommen, må vi derfor forstå det genetiske grunnlaget for denne sykdommen i sammenheng med globale populasjoner.  

Ignacio Mata:  

Vi vet at genetikk spiller en rolle, både i familiære og sporadiske former av sykdommen. Og denne rollen er ganske kompleks med et spekter av varianter fra svært sjeldne og svært penetrerende til svært vanlige og svært små effekter. Det er mer enn 20 gener assosiert med familiære former for Parkinsons sykdom, selv om bare 7–8 er bona fide Parkinsons sykdomsgener der segregering er påvist i flere uavhengige familier. Disse forklarer bare et lite antall familier i verden. Noen av de samme genene har også felles varianter som spiller en rolle i risikoen for sporadisk sykdom. For sykdomsrisiko er det nærmere 100 varianter i mer enn 75 gener som ser ut til å ha en effekt (liten), og når disse legges sammen i form av en polygenisk risikoscore (PRS), kan disse forklare rundt 20–30 % av den arvelige risikoen for Parkinsons sykdom. Dermed er det fortsatt mye å lære, spesielt for ikke-europeiske populasjoner, ettersom de fleste studiene hittil har blitt utført på individer fra europeiske eller asiatiske populasjoner. De få studiene i asiatiske populasjoner og vår studie på latinamerikanere har antydet at den genetiske arkitekturen til Parkinsons sykdom kanskje ikke er så forskjellig mellom ulike forfedregrupper. Derfor kan forskjellene vi observerer i forekomsten av sykdommen være forårsaket av ulike miljøfaktorer, som også er kjent for å spille en rolle i sykdommens etiologi. 

Cornelis Blauwendraat:  

Etter mer enn to tiår med genetisk forskning på Parkinsons sykdom vet vi en god del, men som alltid er det mye mer å oppdage. Vi vet at sjeldne mutasjoner i omtrent 10–15 gener kan være årsaken til sykdom, og ofte er det klare kliniske forskjeller blant disse bærerne av mutasjoner, selv innenfor de samme familiene med store aldersforskjeller ved debut, redusert penetrans og andre kliniske målinger. Vi vet også at vanlige DNA-varianter kan ha en effekt på sykdom, og vi har identifisert omtrent 90 av disse vanlige risikovariantene av DNA. En viktig ting vi mangler er mangfold i alle disse genetiske funnene, noe Andy og Ignacio allerede har fremhevet. De aller fleste genetiske funnene utføres på individer med europeisk avstamning, som er omtrent ~15 % av verdens befolkning. Så det er tydelig at det er et område vi alle må investere i, og det er sannsynligvis mange interessante ting å oppdage der. 

 

2. Hvorfor er deltakere og forskere fra underrepresenterte befolkningsgrupper utenfor Europa viktige for å studere genetikken til Parkinsons sykdom? 

Andy Singleton:  

Jeg diskuterte deler av begrunnelsen for å utføre genetisk forskning i populasjoner med forfedres mangfold i det forrige spørsmålet – rett og slett, for å behandle en globalt relevant sykdom, må vi forstå grunnlaget for denne sykdommen globalt. Utover det enkle og overbevisende argumentet om at vi bør sikte på å behandle sykdom i populasjoner rettferdig, finnes det også noen overbevisende vitenskapelige grunner til å forstå grunnlaget for sykdom i grupper med forfedres mangfold. Vi kan lære enormt mye ved å sammenligne genetikk på tvers av populasjoner. For det første lar dette oss finkartlegge regionene som inneholder risikovarianter, og redusere det fysiske rommet i genomet der vi søker etter de underliggende risikovariantene, eller effektorgen/mekanisme, raskt og effektivt. For det andre lar det å kombinere arbeid på tvers av populasjoner oss definere hvordan og hvorfor sykdommer kan variere mellom grupper. Vi ser betydelige forskjeller i risiko, presentasjon og sykdomsprogresjon mellom grupper, selv med samme underliggende sykdomsfremkallende mutasjon – å forstå grunnlaget for disse forskjellene kaster lys over sykdomsmodifiserende mekanismer. For det tredje kan vi begynne å identifisere populasjoner som er beriket for bestemte genetiske risikofaktorer eller årsaker, og plausibelt prioritere disse populasjonene for kliniske studier som bruker terapi rettet mot deres spesifikke sykdomsårsak. 

Cornelis Blauwendraat:  

Vi må gjøre forskning på Parkinsons sykdom, og selvfølgelig også genetikk, globalt relevant, og som nevnt tidligere mangler vi der for øyeblikket. De fleste tidligere studiene har fokusert på populasjoner med europeisk avstamning, og vi vet svært lite om genetikken til Parkinsons sykdom i andre populasjoner. Å inkludere deltakere fra underrepresenterte populasjoner i fremtidige genetiske studier vil kaste lys over hvordan genetisk risiko påvirker sykdom i andre avstamninger. Sannsynligvis vil det være noe overlapping, men det vil også være klare forskjeller. Det er viktig at forskere fra disse underrepresenterte populasjonene driver og leder dette arbeidet, som er et avgjørende skritt for å gjøre genetikken til Parkinsons sykdom globalt relevant. 

Ignacio Mata:  

Genomikk generelt svikter når det gjelder mangfold. Mer enn 80 % av alle individer som deltar i genetiske studier er av europeisk avstamning, og store populasjoner som afrikanere eller latinamerikanere er mindre enn 2 % (kombinert). Innen Parkinsons sykdom er dette svært likt, med store prosjekter som PPMI (Parkinson's Progression Markers Initiative) og PDBP som bare har mindre enn 6 % av kohortene sine av ikke-europeisk avstamning (dette inkluderer asiatisk-amerikanere, afroamerikanere, latinamerikanere, stillehavsøyboere osv.). Dette skaper et stort kunnskapsgap og øker helseforskjellene i mange land der disse individene er en minoritet og vanligvis ikke bare er underrepresentert, men også underforsynt. Det er derfor avgjørende at individer av alle avstamninger deltar i forskningsstudier, spesielt genetiske studier, for å bedre kunne forstå faktorene som er viktige for utviklingen av Parkinsons sykdom hos alle individer så vel som i spesifikke populasjoner. 

 

3. Hva er de viktigste pågående eller planlagte globale genomiske initiativene for Parkinsons sykdom? 

Andy Singleton: Gjennom årene har det vært noen store satsinger på å forstå det genetiske grunnlaget for sykdom. International Parkinson's Disease Genomics Consortium (IPDGC) og Genetic Epidemiology of Parkinson's disease (GEoPD) er to slike grupper, hvor sistnevnte fokuserer på forskerledede forskningsprosjekter, og førstnevnte har hatt suksess innen identifisering av genetiske risikofaktorer ved hjelp av storskala genomomfattende tiltak. Nylig ble Global Parkinson's Genetics Program (GP2, https://gp2.org/) dannet med støtte fra Alligning Science Across Parkinson's Initiative (ASAP, https://parkinsonroadmap.org/), og i samarbeid med Michael J Fox Foundation for Parkinson's Disease Research (MJFF). GP2 har som mål å skape og støtte et globalt samarbeidsnettverk av forskere som er interessert i å forstå det genetiske grunnlaget for sykdom i verdensomspennende befolkninger og i å gjøre denne kunnskapen tilgjengelig og handlingsrettet. GP2 samarbeider med ~200 kohorter/steder rundt om i verden, inkludert etablerte konsortier som IPDGC Africa, IPDGC Asia, Latin American Research consortium on the GEnetics of Parkinson's Disease (LARGE-PD), Luxembourg-German-Indian Alliance on Neurodegenerative diseases and Therapeutics (Lux-GIANT), og mange andre. GP2 er allerede den største globale innsatsen innen PD-genetikk. 

Ignacio Mata:  

Det pågår mange store genomiske initiativer, hovedsakelig i Europa og USA. I løpet av de siste årene har noen blitt født i deler av Asia (Fastlands-Kina og Japan) og Latin-Amerika, og mindre tiltak i andre deler av verden. Noen av disse tiltakene har blitt koordinert og representert av forskjellige land, som LARGE-PD (Latin American Research consortium on the Genetics of PD) i Latin-Amerika, IPDGC (International PD Genetic Consortium) hovedsakelig i Europa og USA med avdelinger i Asia (IPDGC-Asia) og Afrika (IPDGC-Africa), GEo-PD (Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease) inkludert steder i 30 forskjellige land, og Lux-GIANT (Luxemburg-German-Indian Alliance) med grupper i Europa og India. Alle disse tiltakene har både forsøkt å identifisere og karakterisere PD-familier for å forstå rollen til kjente PD-gener i disse regionene, samt identifisere nye gener, og også bygge kasus-/kontrollserier som kan brukes til å studere den genetiske arkitekturen til PD i disse populasjonene. Som nevnt tidligere, er det fortsatt en stor skjevhet i antall mot individer med europeisk avstamning. De fleste av disse tiltakene ble i mange tilfeller skapt uten finansiering, og støttes nå hovedsakelig av stiftelser i USA som MJFF og ASAP-GP2. 

Cornelis Blauwendraat:  

Ikke mye å legge til, både Andy og Nacho sa alt, tror jeg. 

 

4. Hva er målene til det globale Parkinsons genetikkprogrammet «GP2», og hvilke viktigste milepæler er nådd så langt? 

Andy Singleton:  

GP2 har en rekke sammenkoblede mål. GP2 har som mål å akselerere vår forståelse av det genetiske grunnlaget for Parkinsons sykdom ved å generere, analysere og formidle resultater fra genetisk informasjon generert hos mer enn 150,000 2 frivillige fra hele verden. GP2 vil identifisere nye årsaker til sykdom, dramatisk øke vår forståelse av det genetiske grunnlaget for typisk sykdom, bidra til å identifisere og forstå det genetiske grunnlaget for ikke bare risiko, men også progresjon, debut, komorbide tilstander, respons på behandling og utallige andre komponenter ved Parkinsons sykdom. GP2 har som mål å gjøre dette i populasjoner med et mangfoldig forfedre, og for å gjøre det har de opprettet en global samarbeidsgruppe av forskere. GP160,000 har brukt mye tid på å lage den operative infrastrukturen for å støtte arbeidet sitt, og tilbyr stipend, sabbatsår, opplæringsmoduler, datainfrastruktur og ekspertise for å raskt, effektivt og rettferdig kunne gjøre nye oppdagelser. Ved den siste tellingen er mer enn 2 2 prøver i GP20,000-prosessen, og GP2-datautgivelsen i november vil inneholde data fra nesten 2 XNUMX personer. Selv om GPXNUMX allerede har gjort noen spennende oppdagelser, spesielt med tanke på både underrepresenterte befolkningsgrupper og andre grupperinger, vil den neste perioden se en akselerasjon innen oppdagelsesvitenskap i GPXNUMX.  

Cornelis Blauwendraat:  

Med GP2 ønsker vi virkelig å ta PD-genetikk til neste nivå og igjen gjøre PD globalt relevant. I løpet av de siste to og et halvt årene har vi vært travelt opptatt med å legge grunnlaget for GP2, og nå er vi i produksjonsfasen. Jeg tror noen av de viktigste milepælene som er oppnådd så langt, er å sette opp et verdensomspennende opplæringsnettverk med fantastiske nettkurs, generere og dele data i stor skala og til slutt inkludering av mange deltakere og forskere fra hele verden. Alt i alt er veien videre for GP2 klar, og vi ser veldig frem til de kommende årene.   

Ignacio Mata:  

Jeg tror hovedmålet med GP2 er å forene alle disse anstrengelsene nevnt ovenfor for å gi støtte og infrastruktur for å bedre forstå den genetiske arkitekturen til Parkinsons sykdom i alle populasjoner. Og å gjøre det med en svært samarbeidsvillig og åpen vitenskapelig tilnærming, dele kunnskap og data for å virkelig drive feltet fremover. For å skape et miljø preget av rettferdighet og inkludering, finnes det også mange ressurser rettet mot de som jobber i underrepresenterte/underforsynte samfunn. Disse ressursene inkluderer ikke bare finansiering, men også sårt tiltrengte opplæringsmuligheter, slik at forskere i disse regionene kan være aktive medlemmer av GP2-fellesskapet.