Fremskritt i behandlinger av essensiell tremor

Dato: Juli 2022 
Utarbeidet av SIC-medlemHan-Lin Chiang, MD  
ForfattereDr. W. Jeff Elias, Eng. King Tan, Joshua Wong og Michael S. Okun  
editorLorraine Kalia, lege, PhD  

 

Essensiell tremor (ET) er en av de vanligste bevegelsesforstyrrelsene verden over. Ifølge International Parkinson and Movement Disorder Society Task Force on Tremor er ET definert som et isolert tremorsyndrom med bilateral aksjonstremor i øvre lem i minst 3 år, med eller uten tremor på andre steder1. ET har en tendens til å utvikle seg med alderen og kan etter hvert bli funksjonshemmende for noen pasienter. Nåværende behandlingsalternativer inkluderer farmakoterapi, nevrostimulering (med dyp hjernestimulering) og ablativ terapi (med radiofrekvens, stereotaktisk radiokirurgi eller fokusert ultralyd), men hver har sine begrensninger. Spennende nok dukker det opp nye behandlingsalternativer for ET. Her tar vi sikte på å diskutere disse fremskrittene med eksperter på feltet.  

Flere nye legemidler som er under utprøving har blitt eller blir for tiden undersøkt^2,3En randomisert, placebokontrollert fase 2-studie av CX-8998, en Cav3 T-type kalsiumkanalblokker, forbedret noen aspekter ved motoriske ytelser og daglige aktiviteter hos pasienter med intrauterin aktivitet (ET), men det primære endepunktet ble ikke oppnådd4. Lavterskel-utbruddsaktivitet mediert av T-type Ca2+-kanaler påvirker synkroniseringen av nevronavfyring og oscillasjoner i den cerebellothalamokortikale kretsen (implisert ET-patofysiologi). PRAX-944, som er en ny T-type kalsiumkanalblokker, har blitt studert i eksperimentelle modeller og på mennesker. Den reduserte tremor uten motoriske effekter hos rotter, og i en klinisk fase 1-studie ble legemidlet godt tolerert hos friske deltakere.⁵Cannabidiol modulerer CB1-reseptoren, og CB1-agonister har vist seg å lindre tremor i eksperimentelle modeller. Imidlertid reduserte ikke en randomisert, kontrollert, dobbeltblind crossover-studie tremor i øvre lemmer hos pasienter med intravenøs irritasjon.⁶På grunn av studiedesignet, der en enkelt oral dose av cannabidiol eller placebo ble administrert i to forsøksøkter utført med to ukers mellomrom, er det ikke klart om lengre tids bruk kan gi et mer positivt resultat. 

Fremtidige kliniske studier med bruk av legemidler under utvikling bør vurdere både farmakokinetiske og farmakodynamiske faktorer og sikkerhetsprofilen til midlene, og valg av de mest passende pasienter med intravenøs lempeligere sykdom basert på alvorlighetsgrad, funksjonell funksjonshemming, respons på tidligere behandlinger og mulige underliggende etiologier.  

2. Hva er fordelene og ulempene med ulike dyp hjernestimulerings- (DBS) mål for ET? Hva er den nåværende statusen for retningsbestemte ledninger og lukket DBS i ET?  

Dr. Joshua Wong og professor Michael S. Okun: 

Det er mange hjernemål å vurdere når man planlegger DBS for ET. Det vanligste målet er ventralis intermedius nucleus (VIM) i thalamus. Nevromodulering av VIM gir generell solid tremorundertrykkelse og robust langsiktig effekt. Det viktigste alternative DBS-målet for ET er det subthalamiske området (STA), et unikt område under thalamus tettpakket med aksonale fibre. Innenfor STA befinner seg prelemniscal radiations og zona incerta. Mange DBS-sentre har utforsket å målrette STA-regionen bredt eller å målrette de prelemniscal radiations og zona incerta innenfor STA. Generelt sett tilbyr nevromodulering av STA lignende grader av tremorundertrykkelse sammenlignet med VIM DBS, men krever muligens mindre stimuleringsenergi. STA DBS kan imidlertid ha en høyere sjanse for å fremkalle stimuleringsindusert ataksi som kan være like svekkende.  

Retningsavledninger har gitt økt programmeringsfleksibilitet i DBS for elektrofysiologi. Det har imidlertid ikke vært en klar fordel med å bruke retningsbestemt programmering fremfor omnidireksjonell programmering i velplasserte avledninger. Som sådan er retningsbestemt programmering kanskje ikke et nødvendig element i førstelinjeprogrammeringsstrategien. På forskningssiden har de retningsbestemte egenskapene til moderne DBS-avledninger vært enormt nyttige for å legge til romlig presisjon i datainnsamlingen. Ved å bruke retningsbestemte avledninger under hjernens elektrofysiologiske opptak kan vi for eksempel legge til en romlig komponent til informasjonen som samles inn. 

Closed-loop DBS for tremor i tremor er også i rask utvikling, men er ikke helt moden nok for forbrukere. Det pågår mange undersøkelser av det optimale registreringsparadigmet, elektrofysiologiske biomarkører og klassifiseringsmodeller for å produsere et system som reagerer raskt nok på den dynamiske tidsmessige naturen til tremor i tremor. Selv om de nye dataene er spennende og lovende, er det behov for ytterligere forbedring. 
 

3. Hva er de viktigste faktorene og behandlingsstrategiene som påvirker de kliniske utfallene og bivirkningene av MR-veiledet fokusert ultralyd (MRgFUS) for ET? Er bilateral stadiebasert MRgFUS-thalamotomi et gjennomførbart behandlingsalternativ, og hvor lenge bør vi vente?  

Professor Jeff Elias:

Suksessen med MRgFUS-thalamotomi for essensiell tremor fortsetter å forbedres med økende erfaring innen ultralydmiljøet og med fremskritt innen teknologi. Selv om de aller fleste tilfellene er effektive og tilfredsstillende for pasienter med essensiell tremor, er det fortsatt flere viktige variabler som må vurderes for å sikre suksess: 

1. Hodeskalleegenskaper 

Tradisjonelt har nevrokirurger og nevrointervensjonister ikke viet kraniets egenskaper særlig oppmerksomhet. Transkraniell overføring av akustisk energi avhenger av både ultralydbølgens egenskaper og skallens sammensetning. Skalletetthetsforholdet (kortikalt/kancelløst) er en vurdering av denne effektiviteten, og FDA-godkjente fokusert ultralyd-thalamotomi for essensiell tremor i tilfeller der skalletetthetsforholdet er høyere enn 0.4. Tilfeller der skalletetthetsforholdet er lavere eller marginalt, risikerer å kreve høye akustiske energier, lengre sonikeringsvarigheter og mindre skarp fokal oppvarming. Størrelsen på disse lesjonene varierer og kan noen ganger være større enn forventet, åpenbart med risiko for bivirkninger. 

2. Utvalg av pasienter 

Friske pasienter med asymmetrisk ultralydskjelv responderer best på fokusert ultralyd-thalamotomi. Den sterkeste effekten sees ved distal appendikulær tremor i øvre ekstremitet (hånd), men mer proksimal tremor og til og med aksial tremor kan forbedres. De mest funksjonelle gevinstene eller forbedringen i livskvalitet pleier å oppstå når dominant håndtremor behandles. Pasienter med premorbide tilstander som cerebellar defekter eller betydelig perifer nevropati er mer utsatt for plagsomme bivirkninger som dysmetri og ataksi.  

3. Sonikeringsparametere 

Det finnes forskjellige måter å oppnå termisk ablasjon med høyintensitetsfokusert ultralyd. Lesjonsprosessen kan beskrives med følgende formel: Akustisk energi (Joule) = Effekt (Watt) x Tid (sekunder). Gruppen vår foretrekker høyere ultralydeffekt og kortere sonikeringsvarigheter, noe som skaper en lesjon som er skarpt avgrenset og mer pålitelig å forutsi. Alternativt kan den termiske ablasjonsprosessen være mer av en "slow cook" der vevet utsettes for lavere temperaturer over lengre tid. Dette er ofte nødvendig i tilfeller med lavere skalletetthetsforhold (mindre effektiv transkraniell sonikering), og endelige ablasjonsvolumer kan variere i form og størrelse. 

4. erfaring

«Kunsten» bak enhver stereotaktisk lesjonsprosedyre innebærer en balanse mellom lesjonsstørrelse og risikoen for en bivirkning. MRgFUS gjenspeiler absolutt dette, ettersom en beslutning om trinnvis lesjonsdannelse kan baseres på flere faktorer, inkludert den kliniske responsen på tremoren, topptemperaturen som oppnås ved målet, intraprosedyreavbildning og den totale termiske dosen som leveres. MRgFUS-thalamotomi drar nytte av en lukket tilbakemeldingsprosess for behandlingen der overvåking og trinnvis lesjonsdannelse kan utføres; men beslutningen om å stoppe behandlingen avhenger av erfaring. 

Historisk sett har det vært en frykt for bilaterale thalamotomier ettersom forekomsten av dysartri og dysfasi nærmet seg 25 %, men disse tilfellene ble primært utført i en tid før MR. I dag kan bilateral stadieinndelt thalamotomi være trygg og gjennomførbar for ET ved bruk av FUS-lesjonsbehandling, som er ekstremt presis, kontinuerlig overvåket og bildestyrt med MR. Tallrike kliniske studier på ett senter pågår, rettet mot VIM i stadier med en varighet fra 5 til 12 måneder. Bilaterale behandlinger har også blitt utført rettet mot cerebellothalamus-trakten. En stor multisenterstudie (NCT04112381) ble nettopp fullført på 50 personer der VIM-thalamotomiene var stadieinndelt med minst 9 måneder, og resultatene er for tiden under vurdering av FDA. 
 

Konklusjoner 

Det pågår en betydelig mengde forskning for å utvikle nye behandlinger for ET, en vanlig lidelse som forårsaker sosial stigma og funksjonshemming. Farmakoterapier som er under utvikling har varierte virkningsmekanismer, som T-type kalsiumkanalblokkade/modulering (CX-8998 (NCT03101241), PRAX-944 (NCT05021991), JZP385 (suvekaltamid, NCT05122650), NBI-827104 (NCT04880616)) og CB-1-agonisme (cannabidiol) som nevnt ovenfor. Andre legemidler i prosessen inkluderer GABA A-reseptorpositive allosteriske modulatorer (SAGE-324 (NCT04305275, NCT05173012, NCT05366751), SAGE-217 (zuranolon, NCT02778781)) og positive allosteriske modulatorer av den kalsiumaktiverte kaliumkanalen med lav konduktans (CAD-1833 (rimtuzalcap, NCT03688685)). Alle de kliniske studiene som tester disse midlene er enten fortsatt under rekruttering eller har nettopp fullført fase II-studien. Forhåpentligvis vil noen midler gå videre til fase III klinisk studie i nær fremtid. Selv om både VIM og STA DBS har vært ganske vellykkede i behandling av essensiell tremor, har retningsbestemte DBS-ledninger fordelen av å gi forskere romlig presisjon til datainnsamlingen. Når det gjelder lukket DBS for behandling av essensiell tremor, er det fortsatt behov for ytterligere undersøkelser før det kan anvendes i klinisk praksis. Til slutt får vi mer erfaring med bruk av MRgFUS til å behandle ET, og mer bevis vil snart være tilgjengelig angående bilateral stadieinndelt thalamotomi.  

 

Referanser 

1. Bhatia KP, Bain P, Bajaj N, et al. Konsensusuttalelse om klassifisering av tremor. fra arbeidsgruppen for tremor i International Parkinson and Movement Disorder Society. Mov Disord 2018;33:75-87. 
2. Welton T, Cardoso F, Carr JA, et al. Essensiell tremor. Nat Rev Dis Primers 2021;7:83. 
3. Ondo WG. Nåværende og nye behandlinger av essensiell tremor. Neurol Clin 2020;38:309-323. 
4. Papapetropoulos S, Lee MS, Versavel S, et al. En fase 2 proof-of-concept, randomisert, placebokontrollert studie av CX-8998 ved essensiell tremor. Mov Disord 2021;36:1944-1949. 
5. Scott L, Puryear CB, Belfort GM mfl. Translasjonsfarmakologi av PRAX-944, en ny T-type kalsiumkanalblokker under utvikling for behandling av essensiell tremor. Mov Disord 2022. 
6. Santos de Alencar S, Crippa JAS, Brito MCM, Pimentel AV, Cecilio Hallak JE, Tumas V. En enkelt oral dose cannabidiol reduserte ikke tremor i øvre lem hos pasienter med essensiell tremor. Parkinsonism Relat Disord 2021;83:37-40.