Genetikk ved essensiell tremor
Dato: Mars 2022
Utarbeidet av SIC-medlem: Katja Lohmann, PhD.
Forfattere: Pau Pastor, MD, PhD; Günther Deuschl, MD, PhD; Cornelis Blauwendraat, PhD.
Redaktør: Lorraine Kalia, lege, PhD.
Essensiell tremor (ET) er en av de vanligste bevegelsesforstyrrelsene, og rammer 5 % av den generelle befolkningen over 65 år.1 Tremor, noen ganger omtalt som «familiær», har lenge vært anerkjent som en arvelig tilstand. Tvillingstudier viste høy arvelighet med en samsvarsgrad på 69–93 % hos monozygote tvillinger.2 Selv om et stort antall relativt sjeldne monogene bevegelsesforstyrrelser har blitt definert med identifisering av genetiske årsaker (dvs. patogene varianter) de siste årene, venter de genetiske bidragene til vanlige bevegelsesforstyrrelser som ET fortsatt på avklaring.3 Med hypotesen om «vanlig sykdom – vanlige varianter» i tankene har forskere utført genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) for å identifisere genetiske risikofaktorer ved å sammenligne frekvensen av vanlige varianter hos tusenvis av pasienter med tusenvis av friske kontrollpersoner. Ved å bruke denne tilnærmingen for Parkinsons sykdom (PD) har man identifisert ~100 risikovarianter for PD.4 I motsetning til dette har man fått begrenset innsikt i det genetiske grunnlaget for ET inntil nylig. Bare noen få risikoloki ble foreslått for ET, men ingen av disse lokiene viste et genomomfattende signifikant signal, og de kunne heller ikke replikeres overbevisende i senere studier.5 Imidlertid, en nylig GWAS i ET av Liao og kolleger,6 Ved bruk av et stort utvalg bestående av ~7,000 pasienter og >450,000 18 kontroller, avdekket man fem genomomfattende signifikante risikoloci, som manglet klar overlapping med tidligere impliserte gener. Disse vanlige variantene ble estimert til å forklare bare 2 % av arveligheten til ET, noe som er betydelig mindre enn den estimerte arveligheten basert på tvillingstudier. Interessant nok kan de nylig identifiserte genomomfattende signifikante risikovariantene være relatert til aksonogenese og peke på en rolle for lillehjernen i ET. Et annet interessant funn i denne nylige GWAS-studien var den potensielle rollen til transkripsjonelle endringer i BACEXNUMX, som koder for en β-sekretasehomolog som er i stand til å spalte amyloid β-forløperprotein for å resultere i dannelsen av amyloid-β-protein.
Hva vil du anse som de viktigste oppdagelsene innen genetikk til ET de siste årene?
Dr. Pastor:
ET er en arvelig tilstand i 50–70 % av tilfellene, så det er ingen tvil om at genetiske faktorer spiller en betydelig etiologisk rolle. Mange familier med ET følger imidlertid ikke et Mendelsk arvemønster, selv ikke når man vurderer ufullstendig penetrans, noe som tyder på at ET har et mangesidig (genetisk) grunnlag. De første tilnærmingene for å undersøke de genetiske årsakene til ET har vært gjennom koblingsanalyser av familier med mange medlemmer diagnostisert med ET. Koblingsstudier har kartlagt flere mottakelighetsloci i familier med ulik etnisitet (ETM1-, ETM2- og ETM3-loci). Imidlertid ble ingen klare kandidatgener for ET identifisert i disse regionene, og loci har bare blitt funnet i enkeltfamilier. Den første GWAS i ET identifiserte mutasjoner i LINGO1.7 og SLC1A28, men replikasjonsstudier bekreftet ikke deres rolle som risikofaktorer for ET. Ytterligere GWAS-er har nominert andre ET-loci, men ingen av disse loci var statistisk signifikante på et genomomfattende nivå, sannsynligvis på grunn av den ganske lille størrelsen på kohortene som ble undersøkt. Videre identifiserte eksomsekvenseringsstudier potensielle mutasjoner i flere gener, men replikasjonsstudier klarte ikke å identifisere disse genene som ansvarlige for ET i andre familier.
For meg var de største oppdagelsene innen genetikken til ET resultatene av GWAS-kjøringen i Canada som involverte forsøkspersoner fra 16 sentre over hele verden, analyserte omtrent en halv million forsøkspersoner og avdekket fem uavhengige genomomfattende signifikante loci som kan forklare omtrent en femtedel av ET-arveligheten.6 Funksjonelle analyser fant betydelig anrikning av GWAS-treffene i lillehjernen, lillehjernen og aksonogenesebanene, noe som ga innsikt i biologiske mekanismer involvert i ET-patogenesen. Alt dette var veldig spennende.
Hvordan kan vi gjøre ytterligere fremskritt?
Dr. Deuschl:
Vel, genetikk i utenomjordisk liv er en merkelig ting. Før Liao og kollegene hans var ferdige med artikkelen6Jeg trodde vi ikke ville komme noen vei med våre nåværende kohorter. Det var bare flere tiår med forskning, og i hovedsak alt som kom ut var at alt er komplisert. Jeg tror det ville være nyttig om det fantes en løsning for å lage homogene kohorter basert på kliniske data som deretter har en mer felles genetisk bakgrunn. Jeg tror vi må fenotype mye dypere, og så må vi gå tilbake med denne informasjonen til genetikken. Vi har fortsatt kontroverser om kliniske trekk og vil trenge en mye mer detaljert beskrivelse av sykdomsforløpet. Vi har kofaktorer i våre nåværende kohorter som maskerer det skjulte, heterogene genetiske grunnlaget. Derfor, etter min mening, vil mer presis «neste generasjons fenotyping» og muligens også avbildning samt langsiktige oppfølgingsundersøkelser generere mer homogene kohorter av pasienter som også er mer homogene når det gjelder deres genetiske grunnlag. For dette må vi finne ressurser som vil muliggjøre en koordinert global innsats. Dette er det tremormiljøet jobber med for tiden.
Dr. Blauwendraat:
Det er vanlig at genetikere hevder at det er behov for ytterligere data og studier for å bekrefte funnene. Liao og kolleger6 tok et godt skritt fremover i å tyde det genetiske grunnlaget for ET ved å bruke flere kohorter, inkludert kliniske kohorter og populasjonsbaserte kohorter som UK Biobank og 23andMe. Den fortsatt manglende arveligheten (18 % ble løst av GWAS-funnene, men ~70 % estimert arvelighet av tvillingstudier) kan forklares med begrensningene ved GWAS og estimeringsmetoder. Linkage Disequilibrium Score-regresjonen (LDSC), som brukes som et matematisk verktøy for å måle den genetiske korrelasjonen mellom to sammendragsstatistikker, er kun basert på de vanlige variantene som er genotypet og imputert under GWAS-analysen. I motsetning til dette reflekterer tvillingstudier også andre arvelige genomiske komponenter som sjeldne varianter samt det delte miljøet, spesielt tidlig i livet, i sine arvelighetsestimater.
Et interessant resultat, og noe som må undersøkes i fremtidige studier, er den genetiske korrelasjonen mellom inkluderte kohorter i en studie (dvs. en fordeling av hver inkluderte kohort etter størrelse, aldersfordeling, kjønnsfordeling osv.), noe som forsikrer om at funnet er robust ved å demonstrere en høy korrelasjon mellom kohortene. Den genetiske korrelasjonen kan rapporteres ved å bruke en rg-verdi fra -1 til 1, hvor -1 er en perfekt negativ korrelasjon, 0 betyr ingen korrelasjon og 1 perfekt positiv korrelasjon. I den nyeste GWAS,6 Den genetiske korrelasjonen var høy mellom de to inkluderte kliniske kohortene (rg > 0.87). Det var imidlertid en lavere korrelasjon (rg = 0.52) sammenlignet med 23andMe-kontrollkohorten, noe som er litt bekymringsfullt. Dette kan tilskrives det faktum at 23andMe-fenotyping ofte er basert på selvrapportering fra kundene. Det er verdt å merke seg at den genetiske korrelasjonen var betydelig lavere enn for eksempel den genetiske korrelasjonen mellom 23andMes selvrapporterte PD-informasjon sammenlignet med klinisk bestemt PD (rg = 0.85), og også lavere sammenlignet med proxy-tilfeller fra UK Biobank, definert som en person som har en forelder med PD (rg = 0.84).4 Dermed er videre studier berettiget i uavhengige kliniske og kontrollkohorter av rimelig størrelse.
Det er verdt å nevne at vi har sett med mange andre GWAS-studier (inkludert PD og Alzheimers sykdom) at antallet assosierte GWAS-regioner øker relativt lineært, basert på antall inkluderte tilfeller. Så kort sagt, for å gjøre ytterligere fremskritt trenger vi faktisk større og, viktigst av alt, mer forfedres mangfoldige studier.
Dr. Pastor:
ET er en svært arvelig tilstand med en additiv felles variasjon på ~75 %. Til tross for den overlappende symptomatologien ved ET og PD med tremor, ser det ikke ut til at denne høye arveligheten skyldes feildiagnosen med PD. Videre ser det ikke ut til at ET-pasienter deler mange genetiske etiologiske faktorer med PD-pasienter. Disse resultatene tyder på at ET er en genetisk tilstand som i de fleste tilfeller er forårsaket av summen av effektene av mange loci. Derfor er foreløpig uidentifiserte genetiske mutasjoner sannsynligvis ansvarlige for ET, men arven av disse variantene er sannsynligvis svært kompleks, og andre epigenetiske og miljømessige faktorer kan modifisere uttrykket til ET og dermed tilsløre det genetiske grunnlaget. Bidraget fra miljøfaktorer til sykdomsetiologi har blitt undersøkt i en rekke epidemiologiske studier av PD, Alzheimers sykdom og amyotrofisk lateral sklerose, men overraskende få studier har fokusert på å studere rollen til miljøfaktorer i ET. Det er verdt å merke seg at de tilgjengelige studiene i ET som tar for seg livsstil, metaller og kostholdsfaktorer har vist kontroversielle resultater.9 Blant de mest studerte miljøfaktorene er harmane, et toksin som forårsaker skjelving i kosten, hvis nivåer i blod og hjerne har vist seg å være forhøyede ved ET i geografisk forskjellige studier, inkludert New York (USA) og Madrid (Spania) samt Færøyene.10 Dermed er det behov for større epidemiologiske studier for å belyse miljøfaktorene som øker risikoen for intravenøs sykdom, og slike risikofaktorer må tas i betraktning (som en kovariat) når man ser etter genetiske risikofaktorer.
Ser du noen translasjonsverdi av å identifisere genomomfattende signifikante risikofaktorer ved ET, inkludert den potensielle koblingen til amyloid-β-proteinaggregering?
Dr. Deuschl:
For å være ærlig, mangler jeg fantasien til å trekke translasjonelle konsekvenser fra de nåværende genetiske funnene. Vi er ikke engang enige om hvorvidt det finnes en patomorfologisk korrelat til ET. Hele hypotesen om nevrodegenerasjon står på leireføtter. Nå er det endelig håp om at dyktige patologer vil løse problemet. Sannsynligheten for at ET bare er en nettverkssykdom uten relevant (nevro)degenerasjon er høy. Heterogeniteten i tilstanden med motsatte effekter når det gjelder så viktige utfall som tidligere eller forsinket dødelighet sammenlignet med kontrollgruppen kan tilsløre vårt syn på dette.11
Dr. Blauwendraat:
De fem rapporterte GWAS-treffene er interessante treff å følge opp, men det er for tidlig å begynne å oversette. Noe finkartlegging ble utført, og nominasjonen av BACE2 som et ET-risikogen er selvfølgelig svært interessant med tanke på det som allerede er kjent om BACE2 og Alzheimers sykdom. Ytterligere finkartlegging og funksjonell validering er nødvendig for å bekrefte disse genene som ET-risikogener. I tillegg ville det være svært interessant å se om noen av disse fem rapporterte GWAS-treffene korrelerer med noen bestemt ET-fenotype (f.eks. ET-alder ved debut), noe som kan gi verdifulle ledetråder om den potensielle underliggende biologien til disse GWAS-treffene.
Konklusjoner
Det største nylige gjennombruddet innen genetikk til ET er identifiseringen av genomomfattende signifikante risikofaktorer, noe som krevde å nå den kritiske utvalgsstørrelsen for en GWAS gjennom inkludering av omtrent en halv million individer. Som påpekt av de intervjuede ekspertene, er det fortsatt behov for forsiktighet når man tolker resultatene. Replikasjon og finkartlegging er nødvendig, og resultatene må valideres robust ved bruk av andre kliniske og kontrollkohorter. Ytterligere skritt for å forbedre vår forståelse av det genetiske grunnlaget for ET inkluderer 1) dyp fenotyping for å identifisere subtyper og for å generere mer homogene pasientgrupper, og 2) å belyse de ikke-genetiske, miljømessige risikofaktorene gjennom epidemiologiske studier igjen for å definere mer homogene grupper når det gjelder risikofaktorer. Det genetiske grunnlaget for ET er utvilsomt svært komplekst, og vi er fortsatt langt unna å forstå sykdomsmekanismene for å kunne oversette de molekylære funnene til utvikling av terapier. En spennende fremtid venter oss ettersom tusenvis av puslespillbrikker begynner å bli satt sammen.
Referanser:
1. Louis ED, Ferreira JJ. Hvor vanlig er den vanligste bevegelsesforstyrrelsen hos voksne? Oppdatering om den globale forekomsten av essensiell tremor. Mov Disord 2010;25:534-541.
2. Lorenz D, Frederiksen H, Moises H, Kopper F, Deuschl G, Christensen K. Høy konkordans for essensiell tremor hos monozygote tvillinger i høy alder. Nevrologi 2004;62:208-211.
3. Jimenez-Jimenez FJ, Alonso-Navarro H, Garcia-Martin E, Alvarez I, Pastor P, Agundez JAG. Genomiske markører for essensiell tremor. Pharmaceuticals (Basel) 2021;14.
4. Nalls MA, Blauwendraat C, Vallerga CL, et al. Identifisering av nye risikoloci, årsakssammenheng og arvelig risiko for Parkinsons sykdom: en metaanalyse av genomomfattende assosiasjonsstudier. Lancet Neurol 2019;18:1091-1102.
5. Siokas V, Aloizou AM, Tsouris Z, et al. Genetiske risikofaktorer for essensiell tremor: En oversikt. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY) 2020;10:4.
6. Liao C, Castonguay CE, Heilbron K, et al. Sammenheng mellom essensiell tremor og nye risikoloki: En genomomfattende assosiasjonsstudie og metaanalyse. JAMA Neurol 2022.
7. Stefansson H, Steinberg S, Petursson H, et al. Variant i sekvensen til LINGO1-genet gir risiko for essensiell tremor. Nat Genet 2009;41:277-279.
8. Thier S, Lorenz D, Nothnagel M, et al. Polymorfismer i glialglutamattransportøren SLC1A2 er assosiert med essensiell tremor. Neurology 2012;79:243-248.
9. Ong YL, Deng X, Tan EK. Etiologiske sammenhenger mellom miljø- og livsstilsfaktorer og essensiell tremor. Ann Clin Transl Neurol 2019;6:979-989.
10. Louis ED, Eliasen EH, Ferrer M, et al. Blodharmane (1-metyl-9H-pyrido[3,4-b]indol) og kvikksølv ved essensiell tremor: En populasjonsbasert, miljøepidemiologisk studie på Færøyene. Neuroepidemiology 2020;54:272-280.
11. Deuschl G, Petersen I, Lorenz D, Christensen K. Tremor hos eldre: Essensiell og aldringsrelatert tremor. Mov Disord 2015;30:1327-1334.
Send inn din kommentar