Hopp til innhold
 
International Parkinson and Movement Disorder Society

Dyremodeller av prodromal Parkinsons sykdom

Dato: april 2022 
Utarbeidet av SIC-medlem: Abby L. Olsen, lege, PhD  
Forfattere: Nathalie Van Den Berge, PhD; Per Borghammer, MD, PhD, DMSc; Hodaka Yamakado, MD, PhD  
Redaktør:  Lorraine Kalia, lege, PhD 

 

Dyremodeller kan gi viktig innsikt i sykdomsprogresjon og potensielle behandlinger av prodromal Parkinsons sykdom (PD). Nylige fremskritt i utviklingen av både genetiske modeller og α-synuklein-såmodeller har drevet oppdagelser spesifikke for den prodromale fasen av PD. Dr. Van Den Berge, Dr. Borghammer og Dr. Yamakado gir et bilde av den nåværende tilstanden i feltet.  
 

Introduksjon

Drs. Van Den Berge & Borghammer:
Siden oppdagelsen av at redusert dopamin resulterer i motoriske symptomer knyttet til Parkinsons sykdom (PS), har mange dyremodeller fokusert på å gjenskape tap av dopamin i substantia nigra med nevrotoksiner. Dette har ført til innsikt i dopaminerge signalveier i hjernen, samt utviklingen av levodopa og andre symptomatiske behandlinger for motoriske funksjoner. Imidlertid har vi i de siste tiårene innsett at PD faktisk er en multisystemforstyrrelse som påvirker flere nevronale systemer i hjernen og perifere organer. Det er viktig å merke seg at det perifere nervesystemet (PNS) ser ut til å være involvert før sentralnervesystemet (CNS) hos mange pasienter. Dette betyr en heterogen prodromal sykdomsfase med et bredt spekter av ikke-motoriske symptomer som forstoppelse, hypomi, søvnforstyrrelser, inkludert REM-søvnforstyrrelse (RBD) og ortostatisk hypotensjon. Disse prodromale symptomene kan oppstå opptil 20 år før forekomsten av motoriske symptomer (når > 50 % av dopaminen går tapt i hjernen). Til dags dato finnes det fortsatt ingen kur for PD. Siden tilstedeværelsen av ikke-motoriske symptomer i tidlig sykdomsstadium kan gi et stort vindu for intervensjon, trenger vi omfattende dyremodeller som etterligner perifer patologi og prodromale symptomer slik de observeres ved menneskelig prodromal PD for å identifisere nye sykdomsmodifiserende behandlingsmål.   
 

Hvilke tilgjengelige dyremodeller finnes for forstoppelse, hyposmi, søvnforstyrrelser eller andre prodromale Parkinsons symptomer? 

Drs. Van Den Berge & Borghammer:
Prodromale PD-symptomer kan være knyttet til akkumulering av α-synukleinpatologi i perifere organer som tarmen (forstoppelse), hjertet og autonome ganglier (ortostatisk hypotensjon), huden (tørr hud eller overdreven svetting) eller strukturer i nedre hjernestamme (søvnforstyrrelser). Derfor kan modellering av et visst prodromalt PD-symptom hos dyr gjøres ved induksjon av α-synukleinpatologi i det tilhørende organet eller strukturen. Lokal induksjon av patologi kan oppnås ved administrering av (1) rekombinante α-synukleinfrø, (2) et nevrotoksin, (3) overekspresjon av α-synuklein ved bruk av virale vektorer eller (4) transgene modeller, eller en kombinasjon av disse. α-synuklein kan spre seg transsynaptisk langs det autonome konnektomeet, og dermed påvirke flere organer.1Følgelig viser dyret vanligvis et bredt spekter av prodromale symptomer innen noen måneder etter induksjon av α-synukleinpatologi i et bestemt organ.  

I 2010 og 2014 ga to banebrytende artikler de første dyrebevisene for plausibiliteten til Braaks tarm-først-hypotese.2, 3Siden den gang har flere studier utforsket den øvre mage-tarmkanalen for å modellere prodromal PD ved bruk av dyr med fokus på prodromal tarmdysfunksjon.1, 4, 5Parallelt har alternative mulige initieringssteder blitt utforsket for å modellere andre ikke-motoriske symptomer. Målrettet såing av de autonome gangliene hos mus kan etterligne ortostatisk hypotensjon, hyposmiog forstoppelse uten tilstedeværelse av motoriske symptomer6Og målrettet såing av strukturer i den nedre hjernestammen kan modellere prodromal angst, depresjon og RBD. Mer spesifikt induserte målrettet såing av den sublaterodorsale tegmentale kjernen midt i hjernestammen tidlig RBD-lignende atferd med senere depresjon, hyposmi, tarmdysmotilitet og til slutt motorisk dysfunksjon.7. 

Videre viser bakterielle kunstige kromosom (BAC) transgene gnagere, som uttrykker humant α-synuklein, prodromale symptomer, som RBD-lignende dysfunksjon uten atoni og hyposmi, og senere dopaminerge degenerasjon8, 9På samme måte viser BAC-transgene mus som overuttrykker et mutant A30P α-synuklein tidlig akkumulering av α-synuklein i tarmen, assosiert med tarmdysmotilitet og molekylære dysreguleringer i tarmen, før motorisk dysfunksjon.10Til slutt, et bredt spekter av miljøgifter (som rotenon2 eller amyloidproduserende bakterier11) har blitt brukt til å indusere enterisk betennelse og for å rekapitulere kliniske resultater nevroinflammasjon og prodromal tarmdysfunksjon12. 
 

Dr. Yamakado:
Mange gnagermodeller viser enkeltstående ikke-motoriske symptomer på PD13, og disse musene er nyttige for å utvikle symptomatiske terapier rettet mot dem. Imidlertid finnes det få dyremodeller der flere ikke-motoriske symptomer går forut for dopaminerg (DA) nevrontap eller motoriske symptomer og er ledsaget av α-synuklein-aggregering, slik det observeres i PD-tilfeller. En av de mest vellykkede modellene er mus injisert med α-synuklein-preformede fibriller (PFF-er) i mage-tarmkanalen (GI). De viser gastrointestinal dysfunksjon, etterfulgt av økt angst og DA-nevrontap, selv om luktedysfunksjon oppstår senere.5Mus injisert med PFF-er i den RBD-ansvarlige regionen viser også RBD-lignende atferd etterfulgt av redusert luktesans, mage-tarmdysfunksjon og motoriske underskudd.7I en genetisk modell viser transgene mus med bakterielle kunstige kromosomer (BAC) som uttrykker humant α-synuclein under sin native promotor hyposmi og RBD, etterfulgt av tap av DA-nevroner.8En unik modell er VMAT2-mangelmodellen, som viser økt α-synuklein-aggregering og progressivt DA-nevronalt tap sammen med redusert luktesans og økt angst.14. 
 

Hva har vi lært av dyremodeller? 

Drs. Van Den Berge & Borghammer:
Disse nye modellene, som tar sikte på å reprodusere prodromal PD, adresserer molekylære og cellulære mekanismer involvert i initiering av patologi og spredning til spesifikke hjerneområder og organer. Det er viktig å merke seg at modellering av prodromal PD ikke er absolutt, og overlappende fenotyper på tvers av forskjellige PD-modeller forekommer gjennom hele sykdomsprogresjonen. Likevel ser det ut til at det tidsmessige mønsteret for forekomst av prodromale symptomer er assosiert med stedet for induksjon av α-synuklein-patologi. For eksempel vil sykdomsinitiering i tarmen føre til tarmdysfunksjon før andre autonome forstyrrelser, og omvendt når sykdommen initieres i de autonome gangliene. Videre ser det ut til at alle perifere såmodeller induserer lignende fordeling av patologi i CNS, uavhengig av deres perifere initieringssted. Dette er ikke overraskende siden kropp-til-hjerne-forplantning av patologi transporteres langs parasympatiske og sympatiske nerver som kommer inn i hjernen bilateralt. Ved bilateral invasjon av patologi i de nedre hjernestammestrukturene, utvikler patologien seg videre bilateralt i hjernen på en forutsigbar måte (Braaks stadier av PD). I motsetning til dette er modeller med ensidig sykdomsinitiering i hjernen preget av en overveiende ensidig spredning av patologi og nevrodegenerasjon. Patologimønsteret i disse modellene er avhengig av hjernestrukturen der patologien ble initiert12Disse observasjonene kan kaste lys over det hittil uforklarlige dilemmaet med asymmetriske motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom.15Kort sagt, hvis den første patologien hos noen pasienter starter i én hjernehalvdel og deretter sprer seg i henhold til det nevrale nettverket, vil den resulterende asymmetrien i fordelingen av patologien føre til initialt asymmetrisk tap av dopaminceller og dermed asymmetriske motoriske symptomer. Til slutt har kontrollerte eksperimentelle forhold i gnagermodeller muliggjort undersøkelser av årsakssammenheng og interaksjoner mellom patologiutløsende faktorer som tarmmikrobiomet, tarmpermeabilitet og betennelse.12. 
 

Dr. Yamakado:
Fenotypen til dyremodeller avhenger ganske enkelt av injeksjonsstedet i α-synuklein-propagasjonsmodellen eller virusmodellen, og av promoteren som brukes i den genetiske modellen. For å trofast gjenspeile hele den naturlige historien til menneskelig PD, inkludert prodromfasen, er det nødvendig å forstå patogenesen og reprodusere den nøyaktig. En slik modell, som ennå ikke er tilgjengelig, ville svare på følgende spørsmål: 

  • Kan tiltak for prodromale symptomer, spesielt for mage-tarmproblemer eller søvndysfunksjon, endre sykdommens naturlige forløp? 
  • Hvilken rolle spiller betennelse og aktivering av immunsystemet, som antas å være skadelig i symptomfasen, i prodromfasen? 
  • Kan behandlinger som har mislyktes i tidligere prekliniske eller kliniske studier være effektive hvis de administreres i prodromalfasen? 
     

Hva klarer vi ikke å modellere tilstrekkelig?  

Dr. Van Den Berge & Dr. Borghammer:
De tradisjonelle dopaminlesjonsmodellene fokuserer på én enkelt PD-funksjon, nemlig dopaminmangel og tilhørende motoriske symptomer på et sent sykdomsstadium. Takket være kunnskapen fra det store antallet dopaminlesjonsstudier, er vi nå i stand til å behandle PD-motoriske symptomer ganske bra. Men hvis vi ønsker å finne en kur for PD, bør vi fokusere på å tyde den multifaktorielle kompleksiteten til PD på det tidlige prodromale sykdomsstadiet. I dette stadiet viser dopaminsystemet minimal eller ingen skade, og tidlig intervensjon kan forsinke, eller ideelt sett stoppe videre sykdomsprogresjon. I løpet av det siste tiåret har vi gjort store fremskritt med å gjenskape menneskelig prodromal PD med kardinale sykdomstrekk som ikke er representert i de tradisjonelle dopaminlesjonsmodellene, som initiering og spredning av α-synukleinpatologi, involvering av flere organer og en premotorisk sykdomsfenotype. Disse nye prodromale PD-dyremodellene har gitt en utmerket plattform for å utforske kropp-hjerne-koblingen i PD-patogenesen fra et kausalt og mekanistisk synspunkt. Imidlertid gjenstår det å ta opp grunnleggende sykdomsaspekter for en mer nøyaktig gjenskaping av menneskelig PD: 

  • For det første ser det ut til at prodromale symptomer forekommer i en spesifikk rekkefølge ved PD hos mennesker, noe som kan avhenge av sykdommens initieringssted.15, 16Striatal og intramuskulær såing har vært populært for å undersøke PD ved bruk av dyremodeller, men disse målene er sannsynligvis ikke representative for initieringsstedet ved menneskelig PD. Fremtidige dyrestudier kan utforske mer realistiske sykdomsinitieringsmål (som amygdala, luktelappen eller tarmen) for å modellere den sekvensielle forekomsten av prodromale symptomer som observert i humane PD-subtyper.12, 15, 16.  
  • For det andre er alder den største risikofaktoren for Parkinsons sykdom. De fleste studier bruker imidlertid unge dyr, og ignorerer dermed aldersrelatert svikt i cellulære systemer og andre mekanismer som spiller inn. Det er viktig å merke seg at behandlingsvalideringsstudier som direkte sammenligner unge og gamle dyr, har vist at behandling er mindre effektiv hos eldre dyr. Det er mulig at den nesten utelukkende bruken av unge dyr i preklinisk Parkinsons forskning kan bidra til de fortsatt skuffende resultatene i translasjonsbehandlingsvalideringsstudier.  
  • For det tredje må inkluderingen av andre sykdomsbidragende faktorer, som mitokondriell dysfunksjon, kalsiumdysregulering, lysosomal dysfunksjon, tarmmikrobiom og betennelse, utforskes videre i forbindelse med α-synukleinforplantningsmodeller for å avdekke samspillet mellom disse mange potensielt sykdomsfremkallende faktorene. Det virker stadig mer sannsynlig at en personlig «cocktail» av legemidler som retter seg mot forskjellige patogene mekanismer samtidig, kan være nødvendig for å oppnå målet om sykdomsmodifisering ved Parkinsons sykdom. 
     

Dr. Yamakado:
Hele det naturlige forløpet til Parkinsons sykdom, fra prodromfasen til den symptomatiske fasen der motoriske symptomer oppstår, er ikke fullstendig gjengitt. Genetiske modeller fokuserer på sykdomsutbruddet, men fører sjelden til DA-nevrondød og motoriske symptomer. I motsetning til dette viser noen av α-synuklein-forplantningsmodellene robust forplantning og DA-nevrondød, men hopper over den viktigste innledende patologiske hendelsen, dvs. dannelsen av α-synukleinaggregater. For å fylle gapet i disse modellene bør vi ta for oss følgende spørsmål:  

  • Hvilke miljømessige eller genetiske faktorer produserer α-synukleinaggregatene med høy såaktivitet, slik som ved menneskelig PD? 
  • Hva driver sykdomsprogresjonen i prodromfasen? 
     

Sammendrag 

  • Prodromale PD-modeller har utviklet seg betydelig de siste årene, noe som har ført til ny innsikt og forståelse, men det er fortsatt mange utestående spørsmål. 
  • Nye modeller utnytter α-synuklein-såing og genetiske tilnærminger for å gjenskape prodromale symptomer som ligner på de som sees hos mennesker.  
  • Disse modellene har bidratt til å koble tidslinjen for patologi til sykdomsprogresjon.  
  • Ytterligere innsats er nødvendig for å fullt ut speile den motoriske symptomprogresjonen, realistiske sykdomsstartsteder, risikofaktoren alder og andre sykdomsmedvirkende faktorer. 
     

Referanser 

1. Van Den Berge N, Ferreira N, Mikkelsen TW, et al. Aldring fremmer patologisk alfa-synuklein-forplantning og autonom dysfunksjon hos villtyperotter. Brain 2021;144(6):1853-1868. 

2. Pan-Montojo F, Anichtchik O, Dening Y, et al. Progresjon av Parkinsons sykdomspatologi gjengis ved intragastrisk administrering av rotenon hos mus. PLoS One 2010;5(1):e8762. 

3. Holmqvist S, Chutna O, Bousset L, et al. Direkte bevis på spredning av Parkinsons patologi fra mage-tarmkanalen til hjernen hos rotter. Acta Neuropathol 2014;128(6):805-820. 

4. Van Den Berge N, Ferreira N, Gram H, et al. Bevis for toveis og transsynaptisk parasympatisk og sympatisk forplantning av alfa-synuklein hos rotter. Acta Neuropathol 2019;138(4):535-550. 

5. Kim S, Kwon SH, Kam TI, et al. Transnevronal forplantning av patologisk alfa-synuklein fra tarmen til hjernen modellerer Parkinsons sykdom. Neuron 2019;103(4):627-641 e627. 

6. Wang XJ, Ma MM, Zhou LB, et al. Autonom ganglionisk injeksjon av alfa-synukleinfibriller som en modell for ren autonom svikt i alfa-synukleinopati. Nat Commun 2020;11(1):934. 

7. Shen Y, Yu WB, Shen B, et al. Propagert alfa-synukleopati gjenskaper REM-søvnforstyrrelse etterfulgt av parkinsonske fenotyper hos mus. Brain 2020;143(11):3374-3392. 

8. Taguchi T, Ikuno M, Hondo M, et al. Transgene mus med alfa-Synuklein BAC viser RBD-lignende atferd og hyposmi: en prodromal Parkinsons sykdomsmodell. Brain 2020;143(1):249-265. 

9. Nuber S, Harmuth F, Kohl Z, et al. En progressiv dopaminerg fenotype assosiert med nevrotoksisk omdannelse av alfa-synuklein hos BAC-transgene rotter. Brain 2013;136(Pt 2):412-432. 

10. Gries M, Christmann A, Schulte S, et al. Parkinson-mus viser funksjonelle og molekylære endringer i tarmen lenge før motorisk sykdom debuterer. Mol Neurodegener 2021;16(1):34. 

11. Chen SG, Stribinskis V, Rane MJ, et al. Eksponering for det funksjonelle bakterielle amyloidproteinet Curli forsterker alfa-synuklein-aggregering hos eldre Fischer 344-rotter og Caenorhabditis elegans. Sci Rep 2016;6:34477. 

12. Van Den Berge N, Ulusoy A. Dyremodeller av hjerne-først og kropp-først Parkinsons sykdom. Neurobiol Dis 2022;163:105599. 

13. Taguchi T, Ikuno M, Yamakado H, Takahashi R. Dyremodell for prodromal Parkinsons sykdom. Int J Mol Sci 2020;21(6). 

14. Taylor TN, Caudle WM, Shepherd KR, et al. Ikke-motoriske symptomer på Parkinsons sykdom avslørt i en dyremodell med redusert monoaminlagringskapasitet. J Neurosci 2009;29(25):8103-8113. 

15. Borghammer P. Alfa-synuklein-opprinnelses- og konnekteommodellen (SOC-modellen) for Parkinsons sykdom: Forklaring av motorisk asymmetri, ikke-motoriske fenotyper og kognitiv nedgang. J Parkinsons Dis 2021;11(2):455-474. 

16. Borghammer P, Van Den Berge N. Hjernebasert versus tarmbasert Parkinsons sykdom: En hypotese. J Parkinsons Dis 2019;9(s2):S281-S295.