Multisensoriske hallusinasjoner og vrangforestillinger ved Parkinsons sykdom

Dato: kan 2018
Utarbeidet av SIC-medlem: Praween Lolekha, MD, MSc
Forfattere:  Joseph H. Friedman, lege; Gregory Pontone, lege; Jorge L. Juncos, lege
Redaktører: Stella Papa, MD og Un Kang, MD

Hallusinasjoner og vrangforestillinger er vanlige ved Parkinsons sykdom (PS), enten de er assosiert med demens eller ikke. Disse psykotiske symptomene kan forårsake stor bekymring for pasienter og omsorgspersoner. Hallusinasjoner ved PD kan forekomme i alle sensoriske modaliteter og noen ganger samtidig. Opptil 40 % av pasienter med PD, de fleste under behandling med flere legemidler, rapporterer disse symptomene. Selv om årsaken til disse symptomene fortsatt ikke er fullstendig forstått, tyder nye bevis på at de skyldes progresjonen av den underliggende patologien i flere hjerneområder som avsløres eller forverres av PD-medisiner. Dr. Friedman, Pontone og Juncos er eksperter på dette emnet og vil diskutere hovedpunktene i lys av nyere forskningsfremskritt.

Hva er vanlige presentasjoner av psykotiske symptomer ved Parkinsons sykdom, og hvordan skiller de seg fra andre lidelser?

Dr. Friedman

Hallusinasjoner er de klart vanligste psykotiske symptomene. Disse er primært visuelle, mens auditive er omtrent halvparten så vanlige, og andre, primært taktile, er mye mindre vanlige. I tillegg rapporterer PD-pasienter ofte «tilstedeværelseshallusinasjoner», som er en følelse av at noen eller noe annet er til stede, vanligvis bak eller til siden, rett utenfor synsvidde. Når pasienten ser etter personen eller dyret, er det ingenting der. Dette er ikke egentlig hallusinasjoner, men vi bruker den terminologien uansett. «Passasjehallusinasjoner» er betegnelsen som brukes om visuelle hallusinasjoner, som oppstår i det perifere synsfeltet. De er vanligvis skygger eller katter eller hunder som går forbi, men når personen ser på dem, forsvinner bildene. De «store» hallusinasjonene er vanligvis visuelle, av ikke-truende personer eller dyr, som ignorerer pasienten. De har en tendens til å komme tilbake, og er vanligvis det samme bildet hver gang. Auditive hallusinasjoner har en tendens til å være litt forskjellige, musikk kommer fra et annet rom, radioen spiller, folk som snakker i korridoren, men kan ikke forstås. Taktile hallusinasjoner er vanligvis følelsen av et lite dyr eller insekt som kryper på huden. De er vanligvis irriterende, men ikke så plagsomme som de høres ut. Lukte- og smakshallusinasjoner er sjeldne.

Vrangforestillinger, falske, irrasjonelle oppfatninger som ikke er basert på reelle data, er vanligvis paranoide, med følelse av utroskap, tanker om at omsorgspersoner stjeler eller forlegger gjenstander med vilje, eller at pasienten skal legges inn på en institusjon. Ved primære psykiatriske lidelser, som schizofreni eller alvorlig depresjon med psykose, er hallusinasjonene vanligvis auditive og har betydelig emosjonell betydning, der de sier dårlige og nedsettende ting når pasienten føler seg dårlig om seg selv, eller fantastiske ting hvis han har storhetsforestillinger.

Dr. Pontone

Historisk sett har schizofreni blitt sett på som det mest typiske eksemplet på en psykotisk lidelse. Symptomer inkluderer oftest hørselshallusinasjoner, å høre flere stemmer snakke om eller til den rammede, og vrangforestillinger, som er falske, fastlåste og idiosynkratiske oppfatninger. Uorganisert tale og atferd er også symptomer på schizofreni. I tillegg til disse «positive symptomene» kan schizofrene ha «negative symptomer» som forsømmelse av personlige plikter som hygiene og sosialisering, og kan til og med mangle motivasjon til å delta i hverdagsaktiviteter. Sammen forårsaker disse symptomene et plagsomt psykiatrisk syndrom, som resulterer i en «nedadgående spiral» med redusert evne til å fungere i dagliglivet og økende vanskeligheter med å skille hallusinatoriske opplevelser fra virkeligheten.

Psykose ved Parkinsons sykdom skiller seg fra schizofreni både på symptom- og syndromnivå. For eksempel er hørselshallusinasjoner mye vanligere enn visuelle hallusinasjoner ved schizofreni, mens det motsatte er tilfelle ved Parkinsons sykdom. Tilsvarende forekommer vrangforestillinger hos nesten alle personer som er rammet av schizofreni, men er bare tilstede hos et mindretall av personer med Parkinsons sykdom. I tillegg til kvantitative forskjeller i hvilken sensorisk modalitet som påvirkes og hvor ofte vrangforestillinger forekommer, kan det også være kvalitative forskjeller i hvordan symptomene oppleves, for eksempel større bevaring av innsikt ved Parkinsons psykose, f.eks. å vite at det de ser ikke er ekte, og hvordan de falske opplevelsene påvirker atferd. Negative symptomer beskrives ikke ofte som en del av Parkinsons psykose, selv om apati, emosjonell utflatning og andre overlappende elementer av schizofren negativ atferd ofte er assosiert med Parkinsons sykdom generelt. Til slutt antas nedgang i funksjonsevne ved schizofreni å være direkte tilskrives progresjon av det psykiatriske syndromet, mens Parkinsons psykose oftere anses å være assosiert med administrering av eksogene dopaminerge legemidler og parallelt med progresjon i andre Parkinsons relaterte symptomer, som kognitiv svikt.

Dr. Juncos

Jeg er enig med mine kolleger i at det vanligste psykotiske symptomet ved Parkinsons sykdom er visuelle hallusinasjoner. Ved Parkinsons sykdom uten demens er det en gradvis progresjon fra visuelle illusjoner med beholdt innsikt til visuelle hallusinasjoner i et ellers klart sensorium og ingen større humørforstyrrelser. I motsetning til dette er de to siste tilstandene nesten alltid tilstede ved primære psykiatriske tilstander og ved demens. Historisk sett oppstår hallusinasjoner ved Parkinsons sykdom først under overganger fra våkenhet til søvn og omvendt i skumringstimene. Jo mer kognitivt svekket pasienten er, desto mer sannsynlig er det at opplevelsen vil være opprørende og utløse en reaksjon. De kan beholde innsikt tidlig og lett bli overbevist om at det som oppleves ikke er ekte. På en svært stereotyp måte rapporterer pasienter at bildene og karakterene i hallusinasjonen ikke snakker eller reagerer med pasienten. Pasienten kan «høre» bakgrunnsmumling komme fra hallusinasjonens retning og se leppene til figurene bevege seg. Hvis pasienten prøver å rekke ut og berøre figurene, forsvinner de vanligvis. «Lilliput-hallusinasjoner», det vil si å se små mennesker, er en annen merkelig og ikke uvanlig form for medikamentindusert hallusinasjon ved Parkinsons sykdom.

Vrangforestillinger er vanligvis mindre vanlige, men mer forstyrrende enn hallusinasjoner, og antyder at personen er mer kognitivt svekket. De er vanskeligere å behandle og vanskeligere for familier å takle. Som ved Alzheimers sykdom omgir disse vrangforestillingene vanligvis temaer som utroskap og verdisaker som gjemmes eller stjeles fra pasienten. Spesielt bemerkelsesverdig er «Capgras»-syndromet, et feilidentifikasjonssyndrom der pasienten tror at en nær person har blitt erstattet av en bedrager. 

Med tanke på den nyeste forskningen, hva vet vi nå om årsaken til disse symptomene?

Dr. Friedman

Vi vet fortsatt ikke mye om årsaken. Det er av stor interesse at hallusinasjonene og vrangforestillingene er identiske med de som sees hos pasienter med Lewy-legemedemens som ikke tar noen PD-medisiner. De viktigste risikofaktorene for disse symptomene er demens og REM-søvnforstyrrelse, selv om nedsatt syn også gir en viss økt risiko. En rapport fra i fjor bemerket imidlertid at en betydelig andel av ikke-demente PD-pasienter hadde svært sporadiske passasjehallusinasjoner eller nærværshallusinasjoner før de fikk diagnosen PD.

Dr. Pontone

Ikke nok. Selv om det er en økende enighet om hvilke hjerneområder som sannsynligvis er involvert, er det behov for mer forskning for å bedre forstå det mekanistiske grunnlaget for psykose ved Parkinsons sykdom. For tiden er selv de nevrokjemiske substratene for Parkinsons psykose omstridt, men det er generelt enighet om at dopamin, acetylkolin og serotonin sannsynligvis er involvert i en viss grad. En rekke studier viser at forekomsten av psykose er høyere hos pasienter behandlet med dopaminbehandling sammenlignet med de som er naive før bruk av legemidler. Forholdet er imidlertid ikke nødvendigvis lineært. F.eks. øker ikke forekomsten med økende levodopadose. Reduserte acetylkolinnivåer er assosiert med kognitiv svikt og demens ved Parkinsons sykdom, og det mistenkes at de bidrar til risikoen for Parkinsons psykose. Strategier for å gjenopprette acetylkolin, som acetylkolinesterasehemmere, forbedrer imidlertid ikke psykose på en pålitelig måte, og mange pasienter uten demens eller betydelig kognitiv svikt opplever Parkinsons psykose. Serotonin, serotonerge nevroner eller muligens dysregulering av 5HT-2A-reseptorer kan også spille en rolle direkte eller indirekte i produksjonen av psykotiske symptomer. Mange atypiske antipsykotika og det nye antipsykotikaet for Parkinsons sykdom, pimavanserin, virker ved å modulere serotonin (f.eks. invers agonist) ved 5HT-2A-reseptorer.

Dr. Juncos

Høy alder og fremskredne symptomer er de viktigste risikofaktorene, noe som tydelig indikerer at jo mer avansert Parkinsons patologi er, desto høyere er risikoen for psykotiske symptomer. Anatomiske veier som har vært knyttet til patofysiologien til hallusinasjoner ved Parkinsons sykdom inkluderer dysfunksjoner i synsveier fra netthinnen til den visuelle cortex, til visuelle assosiasjonsområder. Det er også funksjonelle endringer i andre regioner knyttet til frontal cortex, slik som kortikostriatale endringer som følge av dopamindenervering. Biokjemisk spiller økt dopaminerg overføring mediert av dopaminerg medikamentell behandling ved Parkinsons sykdom, som er relatert til reseptorhypersensitivitet, tydelig en viktig rolle i hallusinasjoner. Dopaminreseptorblokkere kan dermed lindre alvorlighetsgraden av psykotiske symptomer, men generelt ikke eliminere dem helt, noe som tyder på at andre mekanismer også spiller inn. Bedre diskriminering av fenomenologien kombinert med mer forskning på patofysiologi er nødvendig for å øke vår forståelse av mekanismer, forebygging, bedre terapeutiske alternativer og prognose.

Andre samtidig forekommende tilstander ved Parkinsons sykdom, som demens, depresjon, kronisk søvnløshet og parasomni, og kronisk eksponering for ulike psykofarmaka, øker sårbarheten til Parkinsons pasienter for psykotiske symptomer. I disse tilfellene kan presentasjonen være mer kompleks enn det som ble beskrevet ovenfor, og kan være vanskeligere å behandle. 

Det er også vanlig for Parkinsons sykdom med psykotiske symptomer å ha søvnforstyrrelser som spenner fra søvnløshet til hyppig oppvåkning på grunn av ulike årsaker, som vannlatingsproblemer, nattlig gjenoppliving av Parkinsons sykdom og samtidig affektiv sykdom. Etter min erfaring er det viktig å også ta tak i søvnløsheten og dens potensielle årsaker tidlig i behandlingen av psykose for å håndtere psykotiske symptomer effektivt.

Siden det er tydelig at ikke alle pasienter som behandles med Parkinsons sykdom utvikler hallusinasjoner, er det en klar individuell sårbarhet som gjenstår å belyse. Gitt de mange studiene som bruker dopamin- og serotoninantagonister/inverse agonister (f.eks. quetiapin, olanzapin, pimavanserin) som enten har mislyktes eller vist en beskjeden effekt på å eliminere hallusinasjoner, er det tydelig at mekanismen sannsynligvis strekker seg utover å modulere dopamin- eller serotoninreseptorhypersensitivitet og hyperstimulering. Den høyere frekvensen av disse fenomenene ved Parkinsons sykdom med demens indikerer at kolinerg patologi sannsynligvis spiller en rolle, slik det sees ved LBD og Alzheimers sykdom, og dermed rollen til acetylkolinesterasehemmere som nevnt ovenfor. Fremover vil det være viktig å fastslå tidlig hos hvilken pasient disse symptomene enkelt kan tolereres og overvåkes, og hos hvilke symptomene sannsynligvis vil utvikle seg hvis de ikke kontrolleres aggressivt. Til slutt, gitt den viktige rollen søvn-våken-overgangene har i den første presentasjonen av disse symptomene, og viktigheten av å forbedre søvnen for å kontrollere hallusinasjoner, hvilken rolle spiller unormal søvn i genereringen av disse symptomene?

Hva vil du anbefale for generell behandling av psykotiske symptomer ved Parkinsons sykdom?

Dr. Friedman

Når psykotiske symptomer utvikler seg, må de diskuteres med pasienten, men ikke alltid behandles. Alle eksperter er enige om at medvirkende årsaker som medisinske sykdommer, spesielt infeksjoner, må vurderes, og at ikke-PD-relaterte medisiner, spesielt antikolinergika som brukes mot problemer med overaktiv blære, bør reduseres eller elimineres, om mulig. Når disse er redusert så mye som mulig, bør PD-medisiner reduseres til det laveste nivået som tolereres. Hvis psykotiske symptomer er et problem etter alle disse tiltakene, bør de behandles. Det har ikke vært noen sammenlignende studier av medisiner for PD-psykose. Kolinesterasehemmere har blitt anbefalt for de PD-psykosepasientene som er demente. Clozapin har vist seg å være ekstremt effektivt og er godkjent for dette formålet i noen land, men ikke i USA. Pimavanserin, et nytt, ikke-dopaminreseptorblokkerende legemiddel, har vist seg å være effektivt og er for tiden kun godkjent i USA. Det har nylig blitt reist spørsmål om sikkerhet, men det finnes få pålitelige data. Selv om tre dobbeltblinde, placebokontrollerte studier av quetiapin har mislyktes, fortsetter mange eksperter å anbefale bruken.

Når man velger mellom klozapin og kolinesterasehemmere eller pimavanserin, må tiden til bedring tas i betraktning. Publikasjoner viser at pasienter som bruker klozapin opplever betydelig bedring innen 7 dager, mens pimavanserin-data indikerer at fordelen starter etter 4 uker og topper etter 6 uker. Det finnes ingen data om tid til bedring med kolinesterasehemmere, men de tar sannsynligvis omtrent 6–8 uker. Jeg anbefaler quetiapin eller klozapin for pasienter som er i nød og trenger rask bedring. For pasienter med tolererbare, men plagsomme psykotiske problemer, anbefaler jeg pimavanserin, selv om kolinesterasehemmere bør vurderes. Selv om de nødvendige dosene av klozapin er svært lave, forblir risikoen for leukopeni og agranulocytose den samme, uavhengig av dose, og derfor er blodprøvetaking nødvendig. Det bør bemerkes at selv om klozapin og quetiapin ofte gis to eller tre ganger daglig for schizofreni, er en enkelt dose ved sengetid vanligvis tilstrekkelig ved Parkinsons sykdom.

Dr. Pontone

Antipsykotiske medisiner brukes ofte til å behandle hallusinasjoner, vrangforestillinger og atferdsforstyrrelser som følge av PD-psykose. Typiske og mest atypiske antipsykotika med til og med moderat affinitet for D2-dopaminreseptoren bør imidlertid unngås ved PD-psykose på grunn av negative motoriske effekter. En gjennomgang fra Movement Disorder Society anså kun klozapin, quetiapin og pimavanserin som trygge å bruke ved PD-psykose, fordi disse legemidlene har lav eller ingen merkbar affinitet for D2-reseptoren (Seppi et al., 2011). Imidlertid mangler quetiapin bevis for effekt, og alle tre midlene kan potensielt øke risikoen for dødelighet hos eldre PD-pasienter med demensrelatert psykose.

Ved ikke-dement PD med psykose er pimavanserin sannsynligvis det best tolererte og enkleste legemidlet å foreskrive, da dosetitrering vanligvis er unødvendig. Ved PD-psykose som oppstår med betydelig søvn-våkenforstyrrelse eller agitasjon vurderer jeg ofte quetiapin som førstelinjebehandling. Quetiapin er beroligende og kan hjelpe pasienter med å sovne inn, redusere agitasjon, og kan brukes som en permanent sekretorisk nyresykdom (PRN) for å bryte gjennom atferdsforstyrrelser uten for stor risiko for langvarig søvnighet på grunn av en relativt kort halveringstid (seks timer). På grunn av større risiko for bivirkninger og behovet for hyppig blodprøvetaking, reserverer jeg vanligvis klozapin for tilfeller som ikke har respondert på både quetiapin og pimavanserin.

Hva er vanlige presentasjoner av psykotiske symptomer ved Parkinsons sykdom, og hvordan skiller de seg fra andre lidelser?

Dr. Friedman

Hallusinasjoner er de klart vanligste psykotiske symptomene. Disse er primært visuelle, mens auditive er omtrent halvparten så vanlige, og andre, primært taktile, er mye mindre vanlige. I tillegg rapporterer PD-pasienter ofte «tilstedeværelseshallusinasjoner», som er en følelse av at noen eller noe annet er til stede, vanligvis bak eller til siden, rett utenfor synsvidde. Når pasienten ser etter personen eller dyret, er det ingenting der. Dette er ikke egentlig hallusinasjoner, men vi bruker den terminologien uansett. «Passasjehallusinasjoner» er betegnelsen som brukes om visuelle hallusinasjoner, som oppstår i det perifere synsfeltet. De er vanligvis skygger eller katter eller hunder som går forbi, men når personen ser på dem, forsvinner bildene. De «store» hallusinasjonene er vanligvis visuelle, av ikke-truende personer eller dyr, som ignorerer pasienten. De har en tendens til å komme tilbake, og er vanligvis det samme bildet hver gang. Auditive hallusinasjoner har en tendens til å være litt forskjellige, musikk kommer fra et annet rom, radioen spiller, folk som snakker i korridoren, men kan ikke forstås. Taktile hallusinasjoner er vanligvis følelsen av et lite dyr eller insekt som kryper på huden. De er vanligvis irriterende, men ikke så plagsomme som de høres ut. Lukte- og smakshallusinasjoner er sjeldne.

Vrangforestillinger, falske, irrasjonelle oppfatninger som ikke er basert på reelle data, er vanligvis paranoide, med følelse av utroskap, tanker om at omsorgspersoner stjeler eller forlegger gjenstander med vilje, eller at pasienten skal legges inn på en institusjon. Ved primære psykiatriske lidelser, som schizofreni eller alvorlig depresjon med psykose, er hallusinasjonene vanligvis auditive og har betydelig emosjonell betydning, der de sier dårlige og nedsettende ting når pasienten føler seg dårlig om seg selv, eller fantastiske ting hvis han har storhetsforestillinger.

Dr. Pontone

Historisk sett har schizofreni blitt sett på som det mest typiske eksemplet på en psykotisk lidelse. Symptomer inkluderer oftest hørselshallusinasjoner, å høre flere stemmer snakke om eller til den rammede, og vrangforestillinger, som er falske, fastlåste og idiosynkratiske oppfatninger. Uorganisert tale og atferd er også symptomer på schizofreni. I tillegg til disse «positive symptomene» kan schizofrene ha «negative symptomer» som forsømmelse av personlige plikter som hygiene og sosialisering, og kan til og med mangle motivasjon til å delta i hverdagsaktiviteter. Sammen forårsaker disse symptomene et plagsomt psykiatrisk syndrom, som resulterer i en «nedadgående spiral» med redusert evne til å fungere i dagliglivet og økende vanskeligheter med å skille hallusinatoriske opplevelser fra virkeligheten.

Psykose ved Parkinsons sykdom skiller seg fra schizofreni både på symptom- og syndromnivå. For eksempel er hørselshallusinasjoner mye vanligere enn visuelle hallusinasjoner ved schizofreni, mens det motsatte er tilfelle ved Parkinsons sykdom. Tilsvarende forekommer vrangforestillinger hos nesten alle personer som er rammet av schizofreni, men er bare tilstede hos et mindretall av personer med Parkinsons sykdom. I tillegg til kvantitative forskjeller i hvilken sensorisk modalitet som påvirkes og hvor ofte vrangforestillinger forekommer, kan det også være kvalitative forskjeller i hvordan symptomene oppleves, for eksempel større bevaring av innsikt ved Parkinsons psykose, f.eks. å vite at det de ser ikke er ekte, og hvordan de falske opplevelsene påvirker atferd. Negative symptomer beskrives ikke ofte som en del av Parkinsons psykose, selv om apati, emosjonell utflatning og andre overlappende elementer av schizofren negativ atferd ofte er assosiert med Parkinsons sykdom generelt. Til slutt antas nedgang i funksjonsevne ved schizofreni å være direkte tilskrives progresjon av det psykiatriske syndromet, mens Parkinsons psykose oftere anses å være assosiert med administrering av eksogene dopaminerge legemidler og parallelt med progresjon i andre Parkinsons relaterte symptomer, som kognitiv svikt.

Dr. Juncos

Jeg er enig med mine kolleger i at det vanligste psykotiske symptomet ved Parkinsons sykdom er visuelle hallusinasjoner. Ved Parkinsons sykdom uten demens er det en gradvis progresjon fra visuelle illusjoner med beholdt innsikt til visuelle hallusinasjoner i et ellers klart sensorium og ingen større humørforstyrrelser. I motsetning til dette er de to siste tilstandene nesten alltid tilstede ved primære psykiatriske tilstander og ved demens. Historisk sett oppstår hallusinasjoner ved Parkinsons sykdom først under overganger fra våkenhet til søvn og omvendt i skumringstimene. Jo mer kognitivt svekket pasienten er, desto mer sannsynlig er det at opplevelsen vil være opprørende og utløse en reaksjon. De kan beholde innsikt tidlig og lett bli overbevist om at det som oppleves ikke er ekte. På en svært stereotyp måte rapporterer pasienter at bildene og karakterene i hallusinasjonen ikke snakker eller reagerer med pasienten. Pasienten kan «høre» bakgrunnsmumling komme fra hallusinasjonens retning og se leppene til figurene bevege seg. Hvis pasienten prøver å rekke ut og berøre figurene, forsvinner de vanligvis. «Lilliput-hallusinasjoner», det vil si å se små mennesker, er en annen merkelig og ikke uvanlig form for medikamentindusert hallusinasjon ved Parkinsons sykdom.

Vrangforestillinger er vanligvis mindre vanlige, men mer forstyrrende enn hallusinasjoner, og antyder at personen er mer kognitivt svekket. De er vanskeligere å behandle og vanskeligere for familier å takle. Som ved Alzheimers sykdom omgir disse vrangforestillingene vanligvis temaer som utroskap og verdisaker som gjemmes eller stjeles fra pasienten. Spesielt bemerkelsesverdig er «Capgras»-syndromet, et feilidentifikasjonssyndrom der pasienten tror at en nær person har blitt erstattet av en bedrager. 

Med tanke på den nyeste forskningen, hva vet vi nå om årsaken til disse symptomene?

Dr. Friedman

Vi vet fortsatt ikke mye om årsaken. Det er av stor interesse at hallusinasjonene og vrangforestillingene er identiske med de som sees hos pasienter med Lewy-legemedemens som ikke tar noen PD-medisiner. De viktigste risikofaktorene for disse symptomene er demens og REM-søvnforstyrrelse, selv om nedsatt syn også gir en viss økt risiko. En rapport fra i fjor bemerket imidlertid at en betydelig andel av ikke-demente PD-pasienter hadde svært sporadiske passasjehallusinasjoner eller nærværshallusinasjoner før de fikk diagnosen PD.

Dr. Pontone

Ikke nok. Selv om det er en økende enighet om hvilke hjerneområder som sannsynligvis er involvert, er det behov for mer forskning for å bedre forstå det mekanistiske grunnlaget for psykose ved Parkinsons sykdom. For tiden er selv de nevrokjemiske substratene for Parkinsons psykose omstridt, men det er generelt enighet om at dopamin, acetylkolin og serotonin sannsynligvis er involvert i en viss grad. En rekke studier viser at forekomsten av psykose er høyere hos pasienter behandlet med dopaminbehandling sammenlignet med de som er naive før bruk av legemidler. Forholdet er imidlertid ikke nødvendigvis lineært. F.eks. øker ikke forekomsten med økende levodopadose. Reduserte acetylkolinnivåer er assosiert med kognitiv svikt og demens ved Parkinsons sykdom, og det mistenkes at de bidrar til risikoen for Parkinsons psykose. Strategier for å gjenopprette acetylkolin, som acetylkolinesterasehemmere, forbedrer imidlertid ikke psykose på en pålitelig måte, og mange pasienter uten demens eller betydelig kognitiv svikt opplever Parkinsons psykose. Serotonin, serotonerge nevroner eller muligens dysregulering av 5HT-2A-reseptorer kan også spille en rolle direkte eller indirekte i produksjonen av psykotiske symptomer. Mange atypiske antipsykotika og det nye antipsykotikaet for Parkinsons sykdom, pimavanserin, virker ved å modulere serotonin (f.eks. invers agonist) ved 5HT-2A-reseptorer.

Dr. Juncos

Høy alder og fremskredne symptomer er de viktigste risikofaktorene, noe som tydelig indikerer at jo mer avansert Parkinsons patologi er, desto høyere er risikoen for psykotiske symptomer. Anatomiske veier som har vært knyttet til patofysiologien til hallusinasjoner ved Parkinsons sykdom inkluderer dysfunksjoner i synsveier fra netthinnen til den visuelle cortex, til visuelle assosiasjonsområder. Det er også funksjonelle endringer i andre regioner knyttet til frontal cortex, slik som kortikostriatale endringer som følge av dopamindenervering. Biokjemisk spiller økt dopaminerg overføring mediert av dopaminerg medikamentell behandling ved Parkinsons sykdom, som er relatert til reseptorhypersensitivitet, tydelig en viktig rolle i hallusinasjoner. Dopaminreseptorblokkere kan dermed lindre alvorlighetsgraden av psykotiske symptomer, men generelt ikke eliminere dem helt, noe som tyder på at andre mekanismer også spiller inn. Bedre diskriminering av fenomenologien kombinert med mer forskning på patofysiologi er nødvendig for å øke vår forståelse av mekanismer, forebygging, bedre terapeutiske alternativer og prognose.

Andre samtidig forekommende tilstander ved Parkinsons sykdom, som demens, depresjon, kronisk søvnløshet og parasomni, og kronisk eksponering for ulike psykofarmaka, øker sårbarheten til Parkinsons pasienter for psykotiske symptomer. I disse tilfellene kan presentasjonen være mer kompleks enn det som ble beskrevet ovenfor, og kan være vanskeligere å behandle. 

Det er også vanlig for Parkinsons sykdom med psykotiske symptomer å ha søvnforstyrrelser som spenner fra søvnløshet til hyppig oppvåkning på grunn av ulike årsaker, som vannlatingsproblemer, nattlig gjenoppliving av Parkinsons sykdom og samtidig affektiv sykdom. Etter min erfaring er det viktig å også ta tak i søvnløsheten og dens potensielle årsaker tidlig i behandlingen av psykose for å håndtere psykotiske symptomer effektivt.

Siden det er tydelig at ikke alle pasienter som behandles med Parkinsons sykdom utvikler hallusinasjoner, er det en klar individuell sårbarhet som gjenstår å belyse. Gitt de mange studiene som bruker dopamin- og serotoninantagonister/inverse agonister (f.eks. quetiapin, olanzapin, pimavanserin) som enten har mislyktes eller vist en beskjeden effekt på å eliminere hallusinasjoner, er det tydelig at mekanismen sannsynligvis strekker seg utover å modulere dopamin- eller serotoninreseptorhypersensitivitet og hyperstimulering. Den høyere frekvensen av disse fenomenene ved Parkinsons sykdom med demens indikerer at kolinerg patologi sannsynligvis spiller en rolle, slik det sees ved LBD og Alzheimers sykdom, og dermed rollen til acetylkolinesterasehemmere som nevnt ovenfor. Fremover vil det være viktig å fastslå tidlig hos hvilken pasient disse symptomene enkelt kan tolereres og overvåkes, og hos hvilke symptomene sannsynligvis vil utvikle seg hvis de ikke kontrolleres aggressivt. Til slutt, gitt den viktige rollen søvn-våken-overgangene har i den første presentasjonen av disse symptomene, og viktigheten av å forbedre søvnen for å kontrollere hallusinasjoner, hvilken rolle spiller unormal søvn i genereringen av disse symptomene?

Hva vil du anbefale for generell behandling av psykotiske symptomer ved Parkinsons sykdom?

Dr. Friedman

Når psykotiske symptomer utvikler seg, må de diskuteres med pasienten, men ikke alltid behandles. Alle eksperter er enige om at medvirkende årsaker som medisinske sykdommer, spesielt infeksjoner, må vurderes, og at ikke-PD-relaterte medisiner, spesielt antikolinergika som brukes mot problemer med overaktiv blære, bør reduseres eller elimineres, om mulig. Når disse er redusert så mye som mulig, bør PD-medisiner reduseres til det laveste nivået som tolereres. Hvis psykotiske symptomer er et problem etter alle disse tiltakene, bør de behandles. Det har ikke vært noen sammenlignende studier av medisiner for PD-psykose. Kolinesterasehemmere har blitt anbefalt for de PD-psykosepasientene som er demente. Clozapin har vist seg å være ekstremt effektivt og er godkjent for dette formålet i noen land, men ikke i USA. Pimavanserin, et nytt, ikke-dopaminreseptorblokkerende legemiddel, har vist seg å være effektivt og er for tiden kun godkjent i USA. Det har nylig blitt reist spørsmål om sikkerhet, men det finnes få pålitelige data. Selv om tre dobbeltblinde, placebokontrollerte studier av quetiapin har mislyktes, fortsetter mange eksperter å anbefale bruken.

Når man velger mellom klozapin og kolinesterasehemmere eller pimavanserin, må tiden til bedring tas i betraktning. Publikasjoner viser at pasienter som bruker klozapin opplever betydelig bedring innen 7 dager, mens pimavanserin-data indikerer at fordelen starter etter 4 uker og topper etter 6 uker. Det finnes ingen data om tid til bedring med kolinesterasehemmere, men de tar sannsynligvis omtrent 6–8 uker. Jeg anbefaler quetiapin eller klozapin for pasienter som er i nød og trenger rask bedring. For pasienter med tolererbare, men plagsomme psykotiske problemer, anbefaler jeg pimavanserin, selv om kolinesterasehemmere bør vurderes. Selv om de nødvendige dosene av klozapin er svært lave, forblir risikoen for leukopeni og agranulocytose den samme, uavhengig av dose, og derfor er blodprøvetaking nødvendig. Det bør bemerkes at selv om klozapin og quetiapin ofte gis to eller tre ganger daglig for schizofreni, er en enkelt dose ved sengetid vanligvis tilstrekkelig ved Parkinsons sykdom.

Dr. Pontone

Antipsykotiske medisiner brukes ofte til å behandle hallusinasjoner, vrangforestillinger og atferdsforstyrrelser som følge av PD-psykose. Typiske og mest atypiske antipsykotika med til og med moderat affinitet for D2-dopaminreseptoren bør imidlertid unngås ved PD-psykose på grunn av negative motoriske effekter. En gjennomgang fra Movement Disorder Society anså kun klozapin, quetiapin og pimavanserin som trygge å bruke ved PD-psykose, fordi disse legemidlene har lav eller ingen merkbar affinitet for D2-reseptoren (Seppi et al., 2011). Imidlertid mangler quetiapin bevis for effekt, og alle tre midlene kan potensielt øke risikoen for dødelighet hos eldre PD-pasienter med demensrelatert psykose.

Ved ikke-dement PD med psykose er pimavanserin sannsynligvis det best tolererte og enkleste legemidlet å foreskrive, da dosetitrering vanligvis er unødvendig. Ved PD-psykose som oppstår med betydelig søvn-våkenforstyrrelse eller agitasjon vurderer jeg ofte quetiapin som førstelinjebehandling. Quetiapin er beroligende og kan hjelpe pasienter med å sovne inn, redusere agitasjon, og kan brukes som en permanent sekretorisk nyresykdom (PRN) for å bryte gjennom atferdsforstyrrelser uten for stor risiko for langvarig søvnighet på grunn av en relativt kort halveringstid (seks timer). På grunn av større risiko for bivirkninger og behovet for hyppig blodprøvetaking, reserverer jeg vanligvis klozapin for tilfeller som ikke har respondert på både quetiapin og pimavanserin.

Dr. Juncos

Jeg er enig med kollegene mine ovenfor og har et par kommentarer. Etter å ha utelukket en mellomliggende medisinsk tilstand, og etter å ha fastslått at pasienten har nådd den laveste dosen antiparkinsonbehandling de kan tolerere og fortsatt bevege seg, er jeg enig med Dr. Friedman i at det viktigste neste steget er å avgjøre, Trenger pasienten fortsatt antipsykotisk behandling?Dette behovet virker mer presserende hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens, mens oppmerksom overvåking kan være mulig hos utvalgte pasienter som ikke er demente. Kontrollplanen som trengs hos en gitt person er viktig, men også forbedret søvn bør være et tidlig mål. Til slutt går atferden til våre kolleger som fortsetter å bruke quetiapin mot Parkinsons hallusinasjoner til tross for negative resultater i randomiserte studier, utover seighet. Erfaringsmessig fortsetter nevrologer i samfunnet å bruke quetiapin basert på deres bredere definisjon av «suksess» i behandling av hallusinasjoner fordi de inkluderer forbedret søvn, angst og agitasjon, selv om hallusinasjonene fortsatt er tilstede. Er det noe å lære av denne erfaringen for fremtidige studier?

Jeg er enig med kollegene mine ovenfor og har et par kommentarer. Etter å ha utelukket en mellomliggende medisinsk tilstand, og etter å ha fastslått at pasienten har nådd den laveste dosen antiparkinsonbehandling de kan tolerere og fortsatt bevege seg, er jeg enig med Dr. Friedman i at det viktigste neste trinnet er å avgjøre om pasienten fortsatt trenger antipsykotisk behandling? Dette behovet virker mer presserende hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens, mens oppmerksom overvåking kan være mulig hos utvalgte pasienter som ikke er demente. Kontrollplanen som trengs hos en gitt person er nøkkelen, men også forbedret søvn bør være et tidlig mål. Til slutt går oppførselen til kollegene våre som fortsetter å bruke quetiapin mot Parkinsons hallusinasjoner til tross for negative resultater i randomiserte studier utover utholdenhet. Av erfaring fortsetter samfunnsnevrologer å bruke quetiapin basert på deres bredere definisjon av «suksess» i behandling av hallusinasjoner fordi de inkluderer forbedret søvn, angst og agitasjon, selv om hallusinasjonene fortsatt er tilstede. Er det noe å lære av denne erfaringen for fremtidige studier?