Tidlige prediktorer for utviklingen av Parkinsons sykdom – hva vet vi om REM-søvnforstyrrelse (RBD) og koblingen til PD?

Dato: februar 2019
Utarbeidet av SIC-medlem: Susanne A. Schneider, lege
Forfattere:  Susanne Schneider, MD; Ron Postuma, MD; Daniela Berg, MD
Redaktør: Stella Papa, lege

Parkinsons sykdom er en nevrodegenerativ sykdom med variabel klinisk presentasjon – inkludert varianter med langsomt og raskere progresjon. Når de typiske motoriske symptomene manifesterer seg, har en betydelig andel av nevronene allerede gått tapt, men potensielle nevrobeskyttende terapier er mest effektive før de når dette stadiet. Derfor gjøres det store anstrengelser for å identifisere markører som pålitelig gjenspeiler sykdomsutviklingen, dvs. markører som enten kan gi tidlig deteksjon eller forutsi konvertering til sykdom. Disse inkluderer kliniske, avbildnings-, patologiske og biokjemiske markører. Vi er vitne til et økende antall publikasjoner på dette viktige området og har bedt to eksperter, Dr. Berg og Dr. Postuma, om å diskutere dagens situasjon innen de beste tidligstadie-prediktorene for PD-utvikling og sykdomsutvikling.

Spørsmål 1: 

Hvordan diagnostiseres Parkinsons sykdom? Hva er de mest pålitelige markørene, og hvor tidlig kan vi diagnostisere det?

Dr. Postuma:

For diagnostisering av klinisk Parkinsons sykdom har ikke så mye endret seg; diagnosen er fortsatt stort sett basert på klinisk historie og undersøkelse. Vi ser etter parkinsonisme (utmattende bradykinesi pluss rigiditet og/eller hviletremor). Deretter avgjør vi, hovedsakelig basert på kliniske tegn, om dette sannsynligvis er Parkinsons sykdom eller en annen årsak. Noen spesifikke forhold har endret seg; for eksempel betyr tidlig alvorlig ortostatisk hypotensjon ikke lenger bare MSA, demens utelukker ikke en Parkinsons sykdomsdiagnose (selv hos en pasient som allerede har DLB), og familiær Parkinsons sykdom blir i økende grad anerkjent. Vi har noen nye diagnostiske tester (f.eks. luktesans, MIBG-scintigrafi), som kan brukes til å støtte Parkinsons sykdomsdiagnose. Likevel ser prosedyren kjent ut hos de fleste pasienter.

De store endringene kommer med diagnostisering av tidligere stadier, et felt som fortsatt er i sin spede begynnelse. Vi er nå i stand til å pålitelig oppdage prodromal PD (som er ekte PD, bare på et tidligere stadium) ved å kombinere kliniske symptomer, spesielt REM-søvnforstyrrelse, luktetap, ren autonom svikt, forstoppelse, osv. Vi har nevroavbildningsbiomarkører som DAT-SPECT, MIBG-scintigrafi og noen nye MR-markører som kan identifisere prodromal PD. Dessuten kan vi nesten helt sikkert diagnostisere mange tilfeller av prodromal (og klinisk) PD-tilfeller i løpet av livet med vevsbiopsi, spesielt spyttkjertler eller hud. Disse er alle inkludert i MDS prodromal PD-kriteriene, hvorav en oppdatert versjon vil bli publisert snart. Så langt utføres prodromal PD-diagnose hovedsakelig i forskningssammenhenger; det er ikke nok terapeutiske implikasjoner av en tidligere diagnose til å rettferdiggjøre storskala screening. Når nevrobeskyttende terapi er utviklet, vil det imidlertid bli et kritisk klinisk problem å finne pasienter med prodromal PD.

Spørsmål 2:  

Hva vet vi om markører for sykdomsutvikling ved Parkinsons sykdom? Kan vi forutsi hvem som vil få en mildere eller mer aggressiv type sykdom? 

Dr. Berg: 

Vi vet at den kliniske fenotypen så vel som den underliggende patologien, inkludert spredning av nevrodegenerasjon, er svært heterogen ved Parkinsons sykdom. En MDS-arbeidsgruppe om Parkinsons undertyper jobber for tiden med å finne ut om vi har tilstrekkelige data til å definere klare kliniske undertyper.

Likevel ser det ut til at det fra klinisk praksis og litteraturen finnes noen indikatorer for ulike former for progresjon som kan forutsi sykdomsforløpet tidlig. I denne forbindelse er det økende bevis som tyder på at RBD er assosiert med større sykdomsbyrde, økt risiko for dødelighet og relativt dårlig prognose. En nylig stor nevropatologisk bekreftet undersøkelse støtter denne antagelsen og utvider prediksjonen av individuell progresjon ved å stratifisere pasienter i henhold til tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av motoriske, ikke-motoriske, kognitive funksjoner og RBD på diagnosetidspunktet (De Pablo-Fernández et al., JAMA Neurol 2019). Ved å bruke en firepunkts semikvantitativ skala og 75 %-persentilen som grenseverdi, foreslås en prediksjon i henhold til tre grupper. mild motorisk dominant – motorisk og alle ikke-motoriske skårer lavere enn 75. persentil, diffus malign – enten motorisk skåre større enn 75. persentil og minst 1 ikke-motorisk skåre større enn 75. persentil eller alle 3 ikke-motoriske skårer større enn 75. persentil og middels – alle andre. I tillegg vet vi at genetisk bestemte undertyper av Parkinsons sykdom har ulike former for progresjon. GBA-PD er for eksempel ofte assosiert med en raskere progresjon og en tidligere og mer alvorlig forekomst av autonome symptomer og kognitiv svikt, mens bærere av LRRK2-mutasjonen ofte har en mildere progresjon av sykdommen.

Spørsmål 3:

Hva vet vi om RBD som risikofaktor for Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative lidelser?

Dr. Schneider: 

RBD er sterkt assosiert med nevrodegenerative sykdommer, først og fremst Parkinsons sykdom, men også andre nevrodegenerative sykdommer. En nylig metaanalyse viste at RBD-pasienter har 33 % risiko ved fem års oppfølging, 82 % risiko ved 10 år og 96 % risiko ved 14 år for å utvikle nevrodegenerative sykdommer. Mens majoriteten av RBD-pasientene konverterte til PD (43 %), var demens med Lewy-legemer (25 %) eller andre typer demens (13 %, inkludert Alzheimers sykdom og mild kognitiv svikt eller ikke nærmere spesifiserte demenstyper) også vanlige (Galbiati et al. 2019).

Spørsmål 4:

Er RBD assosiert med synukleinopatier snarere enn taupopatier? Hvor spesifikk er RBD med hensyn til PD kontra andre synkleinopatier? Vet vi om risikofaktorer for RBD?

Dr. Postuma:        

Det er uten tvil en veldig sterk sammenheng mellom RBD og synkuleinopati. Det er viktig å merke seg at dette ikke er absolutt – RBD kan forekomme ved ikke-synkuleinopati-sykdommer; det skjer imidlertid mye sjeldnere og vil vanligvis forekomme senere, når sykdommen forårsaker degenerasjon av bred hjernestamme. Det beste beviset for dette kommer fra en patologisk studie fra 2013 ledet av Brad Boeve, der 98 % av de med polysomnografisk bekreftet RBD hadde synukleinavsetning ved obduksjon. Dette funnet er innlemmet i de nye DLB-konsensuskriteriene – nå er en PSG-bekreftet diagnose hos en demenspasient tilstrekkelig til å stille diagnosen DLB alene (med andre ord er PSG-bekreftet RBD faktisk nå uforenlig med en klinisk diagnose av Alzheimers sykdom alene).  

Forholdet mellom RBD og synuklein er spesielt sterkt i tidlige stadier, det vil si i det «idiopatiske» RBD-stadiet. Her vil godt over 95 % av pasientene som utvikler en nevrodegenerativ sykdom utvikle en synukleinopati. Det sterkeste beviset her kommer fra en studie som nettopp ble publisert (mars 2019) av den internasjonale RBD-studiegruppen – denne inkluderte 1280 pasienter, og alle de som utviklet et definert nevrodegenerativt syndrom hadde en klinisk diagnose av synukleinopati.  

Risikofaktorene for RBD er noe uvanlige. Noen ligner på Parkinsons sykdom, som bruk av plantevernmidler. Andre er bemerkelsesverdig forskjellige; for eksempel ser studier ut til å konsekvent finne at RBD-pasienter har større sannsynlighet for å røyke (motsatt av Parkinsons sykdom) og har et lavere utdanningsnivå. Gener er tydeligvis også viktige – den vanligste kjente genetiske risikofaktoren er GBA, som bærer en mutasjon hos omtrent 14 % av pasientene. Det er faktisk en høyere andel enn ved Parkinsons sykdom. Det er også verdt å merke seg at den kliniske fenotypen av GBA er ganske lik den kliniske subtypen assosiert med RBD (raskere progresjon, mer demens, mer autonomt tap).  

Spørsmål 5:

Hva forteller du dine RBD-pasienter angående risikoen for å utvikle PD, og ​​er vi nær ved å ha en nevrobeskyttende behandling for disse pasientene?

Dr. Postuma:

Når det gjelder hva man skal fortelle pasienten, er dette et vanskelig spørsmål. Alle har åpenbart rett til å bli fullt informert, men folk varierer mye i hvor mye informasjon de ønsker å høre (noen av pasientene mine ønsker egentlig ikke å høre så mye om det i det hele tatt). Så det finnes ingen «one size fits all»-tilnærming, og klinikere må være subtile og fleksible i å gi den dybden av informasjon som hver pasient trenger/ønsker. Det finnes ingen nevrobeskyttende terapi ennå, men det er helt klart et stort potensial for å teste disse terapiene hos de som er tidlig nok i sykdomsforløpet til å dra maksimal nytte av det.

Dr. Berg:

Først prøver jeg å forstå om en person ønsker å høre om den overhengende risikoen ved diagnosen RBD. Vi må være klar over at det er kulturelle forskjeller i håndteringen av denne typen vidtrekkende spørsmål. I vårt land (Tyskland) ønsker de fleste pasientene å vite det. Deretter beskriver jeg den lange prodromale perioden, som varer fra år til tiår, og som speiler den ekstremt langsomme nevrodegenerasjonen. Dette fører vanligvis til spørsmålet: Hva kan gjøres for å stoppe/bremse progresjonen? Her er svaret todelt. Først beskriver jeg den verdensomspennende innsatsen for å finne terapier som modulerer progresjonen av nevrodegenerasjon, eksemplifisert med flere av de pågående studiene i tidlig Parkinsons sykdom. De fleste individer er takknemlige for å se hva som gjøres og for å vite at den nevrodegenerative prosessen er veldig langsom. Jeg avslutter imidlertid ikke før jeg understreker det andre poenget: Selv om det ikke finnes nevrobeskyttende medisiner tilgjengelig, er det likevel velkjent at fysisk aktivitet og spesifikke ernæringselementer (snarere middelhavskosthold rikt på vitaminer og polyfenoler, inkludert kaffe og svart/grønn te) kan ha en positiv innflytelse. Dette gir folk muligheten til å bidra til sin egen helse, noe som er av stor betydning for mange. Alle inviteres til regelmessige oppfølginger for å se om nye symptomer oppstår, for å få muligheten til å snakke og bli kjent med de nyeste vitenskapelige fremskrittene, og til slutt for å selv søke etter nye utviklinger.