Parkinsons sykdom eller sykdommer: Er PD-subtyper nyttige for å forutsi sykdomsprogresjon?
Dato: november 2019
Utarbeidet av SIC-medlem: Alvaro Sanchez-Ferro, lege.
Forfattere: Eduardo De Pablo-Fernández, MD; Ron Postuma, MD, MSc
Redaktør: Un Jung Kang, MD
Se for deg følgende scenario: Den første pasienten på dagens klinikk kommer inn på kontoret ditt og presenterer seg med typiske symptomer og tegn på Parkinsons sykdom. Vil denne pasienten utvikle seg som den neste «lærebokpasienten» som viser lignende symptomer? Vi vet at dette sannsynligvis ikke er tilfelle. Noen av disse pasientene vil ha milde symptomer over en lengre periode, mens andre kan ha et mer aggressivt sykdomsforløp, med svingninger i symptomer eller aksiale forstyrrelser som påvirker gangen bare noen få år etter diagnosen. Det er nå klart at Parkinsons sykdom er svært heterogen i presentasjon og sykdomsforløp. I dette blogginnlegget spurte vi to av våre eksperter på MDS, Dr. Postuma og Dr. De Pablo-Fernández, om deres meninger om de ulike PD-subtypene og deres prognostiske implikasjoner.
1. Er Parkinsons sykdom én enkelt sykdom, eller finnes det forskjellige sykdomstyper?
Dr. Postuma:
Det er egentlig et umulig spørsmål, siden det avhenger av hva man mener med «sykdom». Det er tydeligvis et dyptgående, samlende trekk mellom det store flertallet av pasienter med Parkinsons sykdom, spesielt det svært reproduserbare parkinsonismesyndromet, og unormalt synuklein – vi bør aldri glemme dette når vi prøver å subtypere. Dessuten kan visse sykdomstilstander (f.eks. demens med Lewy-legemer) faktisk trenge å forenes med Parkinsons sykdom (dvs. vi kan «klumpe» mer). På den annen side er det tydeligvis flere patogene faktorer som spiller inn i denne komplekse sykdommen, og disse ligger til grunn for noen dyptgående forskjeller i kliniske manifestasjoner og prognose.
Dr. De Pablo-Fernández:
Dette har vært et kontroversielt spørsmål i mange år og har ført til en konstruktiv vitenskapelig debatt. Etter min mening er konseptet med én sykdom med et definert klinisk syndrom (parkinsonisme) assosiert med spesifikke nevropatologiske trekk (Lewy-kroppspatologi og substantia nigra-degenerasjon) absolutt anvendelig («lumping») for de aller fleste tilfeller med idiopatisk Parkinsons sykdom. Det er et mindretall av tilfeller, spesielt de med monogene former, som kanskje ikke faller inn under denne kategorien, og fremtidig bevis kan gi en bedre forståelse av disse lidelsene. Personer med idiopatisk Parkinsons sykdom kan ha et svært heterogent klinisk forløp og markert variasjon i fordelingen og alvorlighetsgraden av Lewy-patologi. I dette scenariet kan det være nyttig å dele pasienter inn i undergrupper med lignende kliniske trekk («splitting») for behandlingsplanlegging og forståelse av sykdomspatofysiologi. Denne kliniske og nevropatologiske heterogeniteten forklares sannsynligvis av den komplekse sykdomspatogenesen, med flere interagerende individuelle faktorer som forblir i stor grad ukjente. Dessuten må effekten av andre samtidige nevrodegenerative patologier som en konsekvens av aldring legges til ligningen. Alle disse likhetene og forskjellene har resultert i en pågående debatt om «splitting vs. lumping», og en bedre forståelse av Parkinsons patofysiologi vil muliggjøre en bedre karakterisering av pasienter i sykdommer og undertyper.
2. Hvordan vil den nylige inkluderingen av ikke-motoriske trekk, etter din mening, forbedre stratifiseringen av ulike fenotyper ved Parkinsons sykdom?
Dr. Postuma:
Å inkludere flere ikke-motoriske funksjoner vil garantert forbedre det dramatisk. I våre studier finner vi at de fleste av de kraftige prediktorene for prognose er ikke-motoriske. For eksempel, i en av våre klyngestudier, var de fire determinantene for subtype kognisjon, motorisk alvorlighetsgrad (spesielt gange), REM-søvnforstyrrelse (RBD) og autonom dysfunksjon: tre fjerdedeler ikke-motorisk. Dette har ført til min personlige tommelfingerregel for prognoseprediksjon: hvis du vil vite prognosen, se hvor mye degenerasjonen er UTENFOR substantia nigra.
Dr. De Pablo-Fernández:
Fremskritt i forståelsen av ikke-motoriske trekk ved Parkinsons sykdom de siste årene har gjort det klart at de, i tillegg til å bidra til den kliniske byrden, også spiller en avgjørende rolle i patofysiologien og sykdomsprogresjonen ved Parkinsons sykdom. Noen av dem har prognostisk verdi og er essensielle i definisjonen av undertyper som kognitiv svikt, autonome symptomer og REM-søvnforstyrrelse. For eksempel, i en av våre studier som brukte data fra pasienter med postmortem bekreftet diagnose, økte autonom dysfunksjon uavhengig av hverandre risikoen for uførhet og død, og disse symptomene var assosiert med postural ustabilitet og demens, noe som tyder på at noen av disse symptomene kan presentere seg sammen. Når det er sagt, er rollen til andre ikke-motoriske trekk, som depresjon, i progresjonen og patogenesen av Parkinsons sykdom fortsatt usikker, og etter hvert som vår forståelse på dette området forbedres, vil vi kunne bestemme med større sikkerhet hvilke ikke-motoriske trekk som er avgjørende og bestemme den minimale mengden data om motoriske og ikke-motoriske trekk som trengs for nøyaktig subtyping.
3. Hvorfor tror du det finnes forskjellige klassifiseringer, og hva vil etter din mening være den beste måten å definere PD-subtyper på?
Dr. Postuma:
Datadrevne tilnærminger (f.eks. klyngeanalyser) er helt klart den beste måten å definere undertyper på i de fleste tilfeller, siden du ikke er bundet av en eksisterende idé. Likevel beskriver/klassifiserer disse klyngeanalysene bare pasientene i den spesifikke studien, og å legge til bare noen få ekstra tilfeller kan endre klyngeløsningen fullstendig. Dessuten er klyngeløsningen faktisk bare en sky av egenskaper – individuelle pasienter passer kanskje ikke inn i en klynge. Så det viktigste trinnet for å forbedre reproduserbarheten er sannsynligvis å undersøke resultatene av klyngeløsningen nøye, og deretter lage regler for å plassere hver pasient i en spesifikk fenotype. Deretter kan andre grupper teste det du fant direkte.
Dr. De Pablo-Fernández:
Metodene i definisjonen av PD-subtyper har gradvis utviklet seg fra empirisk observasjon basert på motoriske trekk ved klinisk undersøkelse til datadrevet analyse av flere motoriske og NMS, vanligvis med komplekse vurderingsverktøy, der statistisk analyse identifiserer trekkene som grupperes sammen uten noen a priori hypotese. Selv om sistnevnte gir en mer objektiv tilnærming, påvirkes resultatene av hvilke NMS som velges ut for inkludering, valget av antall forskjellige klynger, og det er bare gyldig på gruppenivå. Disse iboende svakhetene er delvis ansvarlige for disse forskjellene, og selv studier som bruker de samme dataene har gitt forskjellige PD-subtypeklassifiseringer. Noen klyngeanalyseresultater viste ingen signifikant sammenheng med det eksisterende litteraturen beskriver som nøkkelfaktorer i patofysiologien og klinisk progresjon (som debutalder eller genetikk) og ble ekskludert fra klinisk subtypedefinisjon. Etter min mening bør klyngeanalyse ikke anvendes strengt, og begge metodene bør kombineres, inkludert andre tilleggstrekk i modellen hvis det er sterkt støttet av bevis fra andre forskningsområder.
4. De fleste av disse klassifiseringene brukes hovedsakelig i forskningssammenheng. Hvordan tror du de kan oversettes til klinisk praksis? Med andre ord, hvordan vil en spesialist på bevegelsesforstyrrelser behandle en ny pasient med én subtype annerledes enn en annen?
Dr. Postuma:
Nøkkelen er igjen å koke ned klyngeløsningen til en enklere måte å klassifisere pasienter på. Vi har hatt litt flaks her; for eksempel kan det å bare sjekke for sykdomsvarighetsjustert UPDRS, RBD, mild kognitiv svikt og autonomt tap (spesielt kardiovaskulært) klassifisere pasienter som 'diffus ondartet' PD. I en separat obduksjonsstudie hadde pasienter med denne 'diffuse ondartede' fenotypen en 10-dobling i store milepæler for tilbakegang (pluss en 3-dobling økt risiko for død). Vi har også klart å lage en enkel 8-punkts kontorbasert sjekkliste for demens (MoPaRDS); i løpet av de påfølgende 4 årene hadde de som scoret 0-2 mindre enn 1 % årlig risiko for demens, sammenlignet med 15 % per år hos de med score >6. Det er ganske sterk prediktiv verdi for en så enkel skala.
Dr. De Pablo-Fernández:
Som jeg kort nevnte tidligere, har nyere subtypingsløsninger blitt mer komplekse, og de kliniske vurderingene involverte ofte omfattende spørreskjemaer og evalueringer som vanligvis ikke er tilgjengelige eller kanskje ikke er praktiske i klinisk praksis. Forskere bør finne måter å forenkle klassifiseringssystemer og vurderinger for å kunne overføre disse fremskrittene til klinisk praksis. Vi viste nylig at en tilpasning av en av subtypingsløsningene til en enkel klassifisering ved bruk av informasjon fra rutinemessige kliniske vurderinger var i stand til å forutsi langsiktig funksjonshemming og prognose i motoriske og ikke-motoriske områder. Dette har viktige implikasjoner for den individuelle behandlingen av Parkinsons sykdom, ettersom klinikere vil kunne forutsi sykdomsforløpet og planlegge fremtidige intervensjoner deretter på diagnosetidspunktet.
5. Ser du for deg at biologiske markører eller andre nye teknologier som kunstig intelligens vil bli brukt til å bedre stratifisere sykdomsundertyper i nær fremtid?
Dr. Postuma:
Biomarkører vil nesten helt sikkert hjelpe, når vi får bedre! Jeg vil gjette at de viktigste biomarkørene for den generelle prognosen vil være de som vurderer ikke-substantia nigra/diffus degenerasjon. Men det siste man må huske er at det aldri vil finnes en helt ren subtypingsløsning. Mennesker er svært komplekse organismer, og når vi eldes, er flere patologier regelen snarere enn unntaket. Det vil alltid være grenseproblemer, og folk som ikke passer inn i våre bokser!
Dr. De Pablo-Fernández:
For å snu svarene på spørsmålet ditt på hodet, kan kunstig intelligens være nøkkelen til detaljerte og omfattende vurderinger som kan anvendes i klinisk praksis. Selv om den raske utviklingen av bærbare enheter som kan overvåke motorisk ytelse og andre ikke-motoriske funksjoner fortsatt er i startfasen, har den åpnet veien for systematisk innsamling av store mengder klinisk data utenfor sykehusmiljøet. Med fremtidig utvikling av disse enhetene forventes kunstig intelligens å bli kostnadseffektiv og allment tilgjengelig i klinisk praksis, og den vil garantert ha en innvirkning på måten individer vurderes for klinisk subtyping.
Utvikling av nøyaktige biomarkører vil gi et biologisk grunnlag for subtyping av Parkinsons sykdom, og dette vil være avgjørende når sykdomsmodifiserende behandlinger er tilgjengelige. Individualisert medisin er absolutt i horisonten, men utvikling av mer nøyaktige biomarkører (eller mer sannsynlig en kombinasjon av dem) er først nødvendig.
Sammendrag
Oppsummert har nylige fremskritt ført til mer systematiske klassifiseringer av kliniske subtyper av pasienter med Parkinsons sykdom, med viktige kliniske implikasjoner for prognose og overlevelse. Hensyn til ikke-motoriske trekk har dramatisk forbedret vår evne til å prognostisere sykdomsprogresjonen. Imidlertid gjenstår det utfordringer, ettersom det biologiske grunnlaget for disse subtypene og optimaliseringen av datadrevne klyngeanalyser som er nødvendige for subtyping, fortsatt skal etableres. Fremtidige fremskritt i forståelsen av Parkinsons patogenese vil forbedre nåværende klassifiseringssystemer, og biomarkører, og kunstig intelligens kan spille en viktig rolle i vurderingen av individer for subtypeklassifisering. Heldigvis skal disse mer raffinerte, men enkle klassifiseringssystemene oversettes til klinisk praksis for å hjelpe oss med å bedre forutsi sykdomsforløpet til individuelle pasienter som kommer til klinikken vår.
Referanser
- De Pablo-Fernandez, E., Lees, AJ, Holton, JL og Warner, TT Prognose og nevropatologisk korrelasjon av kliniske subtyper av Parkinsons sykdom. JAMA Neurol. 2019; 76: 470-479.
- Fereshtehnejad SM, Zeighami Y, Dagher A, Postuma RB. Kliniske kriterier for subtyping av Parkinsons sykdom: biomarkører og longitudinell progresjon. Brain. 2017; 140: 1959-1976.
- De Pablo-Fernandez E, Tur C, Revesz T, Lees AJ, Holton JL, Warner TT. Sammenheng mellom autonom dysfunksjon og sykdomsprogresjon og overlevelse ved Parkinsons sykdom. JAMA nevrologi. 2017;74(8):970-976.
- Greenland JC, Williams-Gray CH, Barker RA. Den kliniske heterogeniteten til Parkinsons sykdom og dens terapeutiske implikasjoner. Eur J Neurosci. 2019; 49: 328–338.
Send inn din kommentar