Off-label forskrivning av sykdomsmodifiserende terapier under utredning: Balansering av usikre risikoer og fordeler

Dato: juni 2018
Utarbeidet av SIC-medlem: Connie Marras, lege, PhD
Forfattere: Roger Albin, lege; Samuel A. Frank, lege; Albert Hung, lege; Soania Mathur, lege
Redaktør: Stella M. Papa, lege

Fremskritt innen høykapasitets screeningteknikker for legemidler og kunstig intelligens-teknologier (f.eks. Benevolent AI eller IBM Watson for Drug Discovery) fremskynder prosessen med å gjenbruke legemidler. Gitt effektiviteten som ligger i å gjenbruke legemidler sammenlignet med å utvikle nye forbindelser skreddersydd for spesifikke terapeutiske bruksområder, er gjenbruk av legemidler en ettertraktet vei for å identifisere nye behandlinger for medisinske tilstander, og bevegelsesforstyrrelser er intet unntak. Når foreløpige bevis publiseres som vurderer potensialet for at et eksisterende legemiddel kan bli gjenbrukt for bruk i en bevegelsesforstyrrelse, blir klinikere ofte møtt med spørsmål fra pasienter om bruken for dem som individ, og like ofte med forespørsler om å legge til rette for tilgang til legemidlet. Disse forespørslene byr på etiske utfordringer ettersom klinikere prøver å balansere risiko mot fordeler, og håper på ennå uprøvde behandlinger mot etterlevelse av evidensbasert medisin. Terskelen for å samtykke kan variere avhengig av om pasienten har en annen medisinsk indikasjon for et slikt legemiddel (for eksempel hypertensjon i tilfelle isradipin hos en pasient med Parkinsons sykdom). Innen bevegelsesforstyrrelser er vi ikke fremmede for off-label forskrivning, men når det gjelder legemidler med nytt formål, har vi ikke presedens med flere tiår med bruk i vår pasientpopulasjon. For å kommentere denne viktige problemstillingen har vi invitert tre eksperter på feltet, og deretter bedt en kliniker som også har Parkinsons sykdom om å gi oss et bredere perspektiv fra begge sider.

Dr. Roger Albin:

«Off-label» forskrivning av medisiner er vanlig i klinisk praksis. Primidon, for eksempel, brukes mye for behandling av essensiell tremor uten en FDA-godkjent indikasjon. Nyere klinisk forskning i tidlig fase har ført til press for off-label forskrivning av midler som israpidin, nilotinib og exenatid som kan være sykdomsmodifiserende midler for Parkinsons sykdom (PD). Flere av pasientene mine ba om disse midlene. Gitt interessen for å «gjenbruke» legemidler, er det sannsynlig at slike forespørsler vil bli hyppigere. Jeg avslår disse forespørslene fordi slik forskrivning er uetisk medisinsk praksis.

En hjørnestein i etisk klinisk praksis er prinsippet om ikke-skade (Beauchamp & Childress; Principles of Biomedical Ethics, OUP, 2012). Ingen medisiner mangler potensielle skader, og forskrivning i en pasientpopulasjon, som for eksempel Parkinsons sykdom, som er forskjellig fra den opprinnelige målpopulasjonen for et middel øker risikoen for alvorlig skade. En «off-label» pasientpopulasjon kan oppleve kjente skader i større grad. Ukjente interaksjoner mellom det foreskrevne middelet og sykdomsprosessen kan også føre til tidligere uoppdagede skader. På bakgrunn av den ulykkelig lave endelige suksessraten for midler (for alle sykdommer) som går inn i tidligfasestudier, pluss det faktum at våre prekliniske modeller av Parkinsons sykdom ikke har noen etablert prediktiv validitet, er «off-label» forskrivning av antatt sykdomsmodifiserende terapier for Parkinsons sykdom å ta uberettigede risikoer for pasientens helse.

På samfunnsnivå mener jeg at denne typen «off-label»-forskrivning, uansett hvor velment den er, fører til en snikende form for intellektuell og moralsk korrupsjon. Det er en selvfølge at mye av det vi gjør i klinisk praksis ikke har et solid vitenskapelig grunnlag. «Off-label»-forskrivning er en av måtene utilstrekkelig evaluerte behandlinger sniker seg inn i klinisk praksis. Det er svært vanskelig å rive opp etablerte praksismønstre. Å anvende strenge standarder for ny bruk av etablerte midler er avgjørende for å forbedre både sikkerheten og effekten av klinisk behandling.

Dr. Samuel A. Frank:

Pasienter bruker mange ressurser for å identifisere tilgjengelige intervensjoner som er «reseptfrie» og under utvikling for andre tilstander, på jakt etter en mulig løsning for en uhelbredelig sykdom. Når vi vurderer å bruke terapier som allerede er godkjent for bruk ved andre lidelser, bør vi skille mellom et potensielt sykdomsmodifiserende middel kontra et intervensjon med mulig symptomatisk forbedring. Med mindre det finnes klare bevis for at et intervensjon endrer sykdomsutviklingen, kan vi gi falskt håp til pasienter og potensielt gjøre skade. 

Hvis bruk utenfor godkjent legemiddelforskrift kan gi en viss symptomatisk effekt, kan vi kanskje forbedre livskvaliteten og funksjonsevnen. Hvis for eksempel det sykdomsmodifiserende potensialet til paroksetin for Huntingtons sykdom kun er basert på in vitro-data, men det tydelig har fordeler for humør, søvn, angst osv., kan det være berettiget å foreskrive det for symptomatisk behandling. I så fall ville det være avgjørende å kommunisere med pasienten om at hovedformålet er symptomatisk, ikke sykdomsmodifiserende behandling.

Jeg er enig med Dr. Albins kommentar om at vi bør fokusere på ikke-skadelig behandling, men det finnes varierende grader av potensielle risikoer og fordeler ved off-label forskrivning. Ta hans eksempel med en pasient med essensiell tremor. Det er mange pasienter med essensiell tremor som også har hypertensjon. I stedet for å bare legge til en annen medisin som primidon, kan vi velge å bytte ut en annen hypertensive medisin med propranolol, med liten risiko for skade. Situasjonen blir mer kompleks når vi begynner å vurdere medisiner med flere bivirkninger eller mer invasive inngrep; for eksempel en pasient med cervikal dystoni som ber om en mer "permanent" løsning med dyp hjernestimulering som det er begrenset bevis for ved fokale dystonier. I disse tilfellene bør vi vurdere å styre pasienter mot evidensbaserte inngrep som gir en bedre balanse mellom skade og funksjon eller livskvalitet.

Dr. Albert Hung:

Mangelen på tilgjengelige behandlinger for å bremse progresjonen eller endre sykdomsforløpet representerer det største udekkede behovet i behandlingen av Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative lidelser. Identifisering av legemidler som allerede er FDA-godkjent for en annen indikasjon eller tilgjengelig uten resept gir en mulighet til å fremskynde utviklingen av sårt tiltrengte terapier. Disse gjenbruksmedisinene har fordelen av å være lett tilgjengelige og ha en generelt anerkjent bivirkningsprofil (men ikke nødvendigvis hos PD-pasienter). Før klinisk bruk er det imidlertid avgjørende at disse legemidlene studeres grundig i randomiserte, blindede, placebokontrollerte studier. I mangel av disse bevisene anbefaler eller foreskriver jeg ikke disse behandlingene. For passende pasienter oppfordrer jeg dem til å vurdere å delta i kliniske studier.

Når legemidler brukes «off-label», må fordelene ved behandlingen oppveie risikoen. I situasjoner der disse medisinene er ment å forbedre symptomene, kan fordelene ved bruk utenfor label bestemmes klinisk (f.eks. amantadin med umiddelbar frisetting for levodopa-indusert dyskinesi, eller quetiapin for PD-psykose), og behandlingen kan seponeres ved fravær av positiv respons. Respons på antatte sykdomsmodifiserende behandlinger kan imidlertid ikke følges opp på samme måte. Å foreskrive disse medisinene kan føre til vedvarende bruk uten fordeler og potensielle bivirkninger. I noen tilfeller kan pasienter som er motiverte til å starte én behandling utenfor label, ønske å ta flere legemidler på denne måten. Dette vil potensielt øke risikoen for bivirkninger og ukjente legemiddelinteraksjoner. Det kan også føre til ubegrunnet håp, fornektelse av symptomprogresjon, overdreven pillebelastning (som alt kan hindre pasienter i å ta dokumenterte symptomatiske behandlinger som kan forbedre livskvaliteten deres) og unødvendige økonomiske kostnader.

Jeg tror at diskusjonen om hvorvidt man skal bruke disse legemidlene er mer utfordrende og nyansert hos pasienter som har fullført deltakelse i kliniske studier. Når vi erkjenner begrensningene i eksisterende prekliniske modeller og forvirrende effekter av symptomatisk behandling i nåværende kliniske studier, er vi som kliniske forskere forpliktet til å nærme oss disse studiene med likevekt. Forsøkspersoner i randomiserte, placebokontrollerte studier kan ha forskjellige motiver for å samtykke til å delta i disse studiene, men på et visst nivå er det sannsynlig at de har et visst håp om at behandlingen kan være til direkte nytte for dem. Det er ikke overraskende at de etter å ha brukt betydelig tid og krefter på en studie – i noen tilfeller opptil flere år – kan ønske å fortsette med et nytt studielegemiddel så lenge det er et potensial for fordeler, spesielt hvis den forventede risikoen er lav. For noen legemidler har sikkerhet og toleranse blitt vurdert på en vitenskapelig grundig måte (f.eks. isradipin, Parkinson Study Group, Mov Disord 2013). I slike situasjoner mener jeg det er passende å diskutere fordeler og ulemper ved bruk utenfor godkjent legemiddelliste med pasienter, med den forståelse at seponering bør vurderes dersom påfølgende kliniske studier ikke viser bevis for fordeler.

Dette er en spennende tid for legemiddelutvikling ved Parkinsons sykdom. Når vi vurderer hvordan vi kan anvende gjenbrukte legemidler med potensiell, men uprøvd fordel i klinisk praksis, er det viktig å veie nøye både fordeler og ulemper. Avhengig av situasjonen kan det være hensiktsmessig å vurdere om pasienter kan være kandidater for deltakelse i kliniske studier, eller om de har en annen indikasjon for å bruke legemidlet. Utfordringen vår er å oppnå en nyansert balanse mellom pasientsentrert behandling og evidensbasert praksis.

Dr. Soania Mathur:

Fra både en leges og en Parkinsons-pasients perspektiv har jeg opplevd de gjennomgripende og uopphørlige utfordringene som er en uunngåelig del av denne sykdommen. Pasienter er forståelig nok drevet av en følelse av at det haster med å finne mer effektive behandlinger, og de blir stadig mer frustrerte over en legemiddelutviklingsprosess som de føler er for treg, pakket inn i byråkrati og ikke i samsvar med den grad av umiddelbarhet som Parkinsons-miljøet føler. Feltet med legemiddelgjenbruk med effektiviteten av å bruke behandlinger som allerede har bestått sikkerhets- og effektstudier for andre indikasjoner, er av stor interesse for pasienter og en kilde til håp. Nyheter om en potensielt effektiv gjenbrukt behandling som kan forbedre livskvaliteten, vekker håp hos de i Parkinsons-miljøet, og i denne tidsalderen med teknologi og sosiale medier er tilgang til informasjon normen. Men nyhetene kommer ofte ikke direkte fra forskningsmiljøet. Mange pasienter er ikke i stand til å tyde og tolke det vitenskapelige språket i klinisk studielitteratur, og de er avhengige av tolkninger av dataene fra andre kilder, som media, som ofte er skyldige i å sensasjonalisere informasjonen de formidler. Dette kan føre til at villede pasienter forfølger og krever en behandlingsmåte som kanskje ikke er gyldig eller trygg. Pasienter henvender seg til legene sine i håp om at de vil få tilgang til det de føler er en banebrytende behandling.

Hvordan bør en lege forholde seg til dette spørsmålet? Personlig, og som andre har uttrykt i denne diskusjonen, har jeg også et personlig etisk problem med å foreskrive medisiner for andre tilstander enn de som er indisert for bruk, og jeg har gjort det til et poeng å ikke gjøre det mens jeg er i klinisk praksis. Etter å ha opplevd denne sykdommen på nært hold, er imidlertid ikke min posisjon fullt så fast. Det finnes flere potensielle scenarier å vurdere. For eksempel er det kanskje ikke et urimelig valg å bruke gjenbrukte medisiner som har en kjent sikkerhetsprofil (i andre pasientpopulasjoner) for symptomatisk behandling, ettersom effektene kan bedømmes klinisk. Eller hvis det er komorbide tilstander hos en pasient som legen kan rettferdiggjøre å foreskrive en bestemt medisin for, for eksempel Isradipin hos en hypertensiv person med Parkinsons sykdom, er avgjørelsen mindre vanskelig. I motsetning til symptomatisk behandling som kan gis i en kort prøveperiode, kan imidlertid avgjørelsen bli mer komplisert når det gjelder sykdomsmodifiserende behandlinger, som krever langvarig administrering og dermed øker risikoen for bivirkninger og økonomisk byrde, og til slutt kanskje ikke resulterer i et positivt resultat.

Jeg vet at vi som pasienter lever med vissheten om at det for øyeblikket ikke finnes noen kur; at selv om det å opprettholde livskvaliteten er viktigst, er det virkelige udekkede behovet ved Parkinsons en behandling som kan bremse og til slutt stoppe utviklingen. Men jeg er bekymret for bruk utenfor godkjente retningslinjer av noen av de gjenbruksmedisinene som for tiden studeres for dette formålet. I det minste er jeg bekymret for at i tilfelle potensielt sykdomsmodifiserende behandlinger, gir det falskt håp til en gruppe pasienter som ofte griper etter enhver mulighet i sin desperasjon etter å bremse sykdommens utvikling. Og jeg bekymrer meg også for sikkerhetsproblemene med hensyn til virkningene spesielt hos Parkinsons-pasienter. Er det potensielle bivirkninger eller konsekvenser som vi ennå ikke har sett ved andre sykdomstilstander? Kan vi ubevisst gjøre mer skade?

Gitt at pasienter forventer delt beslutningstaking, tror jeg nøkkelen til å håndtere dette scenariet er opplæring. For å dempe hypen må pasientene delta i en ærlig utveksling og bli informert om statusen til den nåværende forskningen, om den aktuelle behandlingen har resultert i konkrete, klinisk relevante resultater som er trygge og sannsynligvis effektive. Og viktigst av alt, pasienter må forstå at den aktuelle behandlingen, selv om den kan ha blitt foreskrevet med hell i andre populasjoner, ikke nødvendigvis er overførbar til Parkinsons-populasjonen både når det gjelder sikkerhet og effekt. Dette gjør det mulig for pasienter å ta et virkelig informert valg eller i det minste ha en klarere forståelse av beslutningsprosessen.