Hydrocephalus med normalt trykk

Dato: juli 2019
Forfattere: Alfonso Fasano, MD, PhD, Sokratis Papageorgiou
Kommentatorer: Anthony Lang, OC, MD, FRCPC, og Joachim Krauss, MD
Redaktør: Stella M. Papa, lege

Normaltrykkshydrocephalus (NPH) har vært en omstridt entitet siden oppstarten for mer enn fem tiår siden. Nyere artikler har økt kontroversen rundt denne tilstanden, inkludert utviklingen av nye begreper som «nevrodegenerativ NPH». Vi innhentet meninger fra fremtredende eksperter, tre nevrologer og en nevrokirurg, som har bidratt til den nåværende diskusjonen om NPH. Vi har bedt dem om å svare på spesifikke spørsmål og formulere mer generelt sine meninger om emnet.

Finnes det normalt trykkhydrocephalus?

Dr. Papageorgiou:

Selv om det nylig har blitt stilt spørsmål ved eksistensen av normaltrykkshydrocephalus, er det i daglig klinisk praksis tydelig at normaltrykkshydrocephalus faktisk eksisterer. Det er imidlertid viktig å skille mellom sekundære tilfeller (f.eks. som oppstår etter hjernehinnebetennelse, subaraknoidalblødning eller traume) og «idiopatiske» tilfeller. Siden CSF-trykkdynamikken er unormal (CSF-trykkdiagram i løpet av dag-natt-syklusen), kan begrepet «kronisk hydrocephalus hos eldre», som ble foreslått for omtrent 20 år siden, være et mer nøyaktig begrep.

Dr. Fasano:

Ja, det gjør det. Det er ikke en sykdom, det er et komplekst og dårlig forstått syndrom, men å si at det ikke eksisterer er farlig, da det ville utelukke mange pasienter fra effektiv behandling. Debatten om eksistensen av en tilstand minner meg om en lignende situasjon i vårt felt: vi vet alle at essensiell tremor er et syndrom med mange underliggende årsaker og kanskje en felles patofysiologi. Likevel, og til tross for de mange ukjente faktorene knyttet til dets biologiske grunnlag, vet vi hvordan vi skal behandle pasienter med essensiell tremor fra et praktisk synspunkt.

Dr. Langs kommentar:

Jeg er enig i begge synspunktene. Sekundærtilfellene er forskjellige og bør tydelig skilles fra de «idiopatiske» tilfellene. «Idiopatisk» NPH er et syndrom. Å benekte at det eksisterer ville frata pasienter behandling som kan ha betydelig innvirkning på livskvaliteten. Dette gjelder til og med pasienter som kan ha en underliggende degenerativ sykdom som kan gjenkjennes, men som fortsatt ikke kontraindikerer shunting med håp om i det minste kortsiktig fordel. Imidlertid er «idiopatisk» NPH overdiagnostisert, og mange pasienter fikk upassende nevrokirurgisk behandling. Fra mitt perspektiv er det kritiske problemet at dette feltet trenger mye mer forskning på alle aspekter, fra forståelse av patogenese og effektiv diagnose til prediksjon av kortsiktige og langsiktige utfall.

Hva er det beste kriteriet for å avgjøre om en pasient er en kandidat for shuntplassering?

Dr. Papageorgiou:

Det finnes en rekke kliniske og avbildningskriterier som er nyttige for denne avgjørelsen. Selv om ingen av dem kan anses som den beste indikatoren, kan noen kombinasjoner av kriterier være svært nyttige. For eksempel, hos en pasient med ustabilitet i gangarten og vannlatingstrang, med en normal urinveisundersøkelse og MR-funn typiske for NPH, er det enkelt å vurdere om en shunt skal plasseres. Hvis man må velge to av de beste kriteriene, vil ubalanse i gangarten være det beste kliniske kriteriet, og «høy konveksitetstetthet» (tegn på høy tetthet) vil være det beste avbildningskriteriet.

Dr. Fasano:

Pasienten må ha NPH, ha invalidiserende symptomer og ikke være tilstede for lenge. Det virkelige spørsmålet er hvordan man diagnostiserer NPH med akseptabel nøyaktighet. Vi har ikke perfekte diagnostiske tester, og jeg er avhengig av fire hoveddomener: 1. kliniske trekk (og spesielt en spesiell type gangforstyrrelse som startet før kognitive/atferdsmessige problemer); 2. nevroavbildning (og spesielt tilstedeværelsen av DESH – uforholdsmessig forstørret subaraknoidalkrom – og/eller tegn på ventrikulomegali observert tilfeldig før debut av nevrologiske plager); 3. en dramatisk respons på midlertidig fjerning av CSF; 4. fravær av tegn som tydelig støtter diagnosen av en degenerativ tilstand (f.eks. supranukleær blikkparese).

Dr. Langs kommentar:

Igjen, jeg er enig i kommentarene som er gitt. Viktige faktorer å vurdere er muligheten for langvarig, arrestert hydrocephalus som kan ha lite å gjøre med den kliniske presentasjonen, de mest invalidiserende symptomene og tegnene som er uforenlige med diagnosen og som ikke forventes å respondere på shunting (f.eks. svært tydelige kortikale trekk, som uttalte språkforstyrrelser eller apraksi), og passende symptomer som har vært tilstede i mange år uten særlig endring (dvs. ekstremt kroniske og stabile) og som sannsynligvis ikke vil respondere på kirurgisk inngrep (selv om vi fortsatt kan utføre diagnostisk testing, og hvis en overraskende grad av fordel ses, kan pasienten vurderes for kirurgi).

Er lumbaldren eller fjerning av en stor mengde (hvor mye?) cerebrospinalvæske via spinalpunksjon den beste tilnærmingen for å forutsi respons på shunting?

Dr. Papageorgiou:

Fjerning av en betydelig mengde CSF («tap-testen») regnes fortsatt som «gullstandarden» for denne avgjørelsen. Bildediagnostiske studier kan også hjelpe i diagnostiseringen av NPH, men deres prediktive verdi for effekten av shuntplassering er fortsatt ikke veletablert. Mengden CSF som skal fjernes må være stor (30–50 ml). I tilfeller der det er teknisk vanskelig å fjerne en stor mengde CSF, kan imidlertid klinisk forbedring fortsatt sees ved fjerning av 20 ml CSF.

Kontinuerlig lumbaldrenasje er også et alternativ fordi produksjonen av CSF fra plexus choroideus er ~20 ml/time, og dermed erstattes mengden CSF fjernet med «tappingstesten» raskt. Den høyere infeksjonsrisikoen gjør imidlertid kontinuerlig lumbaldrenasje til et godt valg bare i tilfeller der «spinal tap» er negativ (dvs. ingen bedring), men det er sterke kliniske og bildediagnostiske bevis på NPH.

Selv om den prediktive responsen til «tappetesten» har blitt stilt spørsmål ved, og et betydelig antall falskt negative tilfeller (det vil si at tap-testen var negativ mens pasientene ble bedre etter shunting) har blitt rapportert, er hovedspørsmålet om pasienten har blitt vurdert tilstrekkelig godt før og etter spinalpunksjonen. En grundig klinisk vurdering av pasienten før og etter «tappetesten» er av kritisk betydning. Dette bør inkludere kvantitativ evaluering av:

Holdning og gange: antall skritt og tid det tar å gå en forhåndsdefinert distanse, balansetester (f.eks. tandemgang på 3 meter, registrering av tid og feil), osv.

Kognitive tester med vekt på de som vurderer frontale eksekutive funksjoner og inkluderer tidsmål (f.eks. TRAIL-making test A og B)

Vannlatingstrang (tid for urinretensjon) og antall urintap i løpet av en viss tid.

Til slutt er tidspunktet for evalueringen etter fjerning av CSF også viktig. Dette må gjøres flere timer etter fjerning av CSF (~4 timer) og igjen etter 24 og 48 timer. Det er ikke uvanlig å se pasienter som har en bedring som forsvinner raskt, eller pasienter som har en forsinket bedring.

Dr. Fasano:

Med tanke på kostnader, sikkerhet og gjennomførbarhet mener jeg at en poliklinisk lumbalpunksjon som fjerner et stort volum CSF (35–40 cc), muligens kombinert med ganganalyse, er den beste måten å forutsi respons på. Dessverre er ikke sensitiviteten veldig høy, og derfor anbefaler jeg innleggelse for ekstern lumbaldrenasje når jeg mistenker NPH (basert på de tre gjenværende kriteriene som allerede er nevnt). Sensitiviteten til sistnevnte er bedre, men ikke 100 %, og i sjeldne tilfeller anbefaler jeg shuntkirurgi selv når disse testene er negative. Jeg utfører sjelden en simulert tap-test når jeg mistenker en viktig placeborespons.

Dr. Langs kommentar:

Det åpenbare problemet er at det ikke finnes noen diagnostisk test som er 100 % sensitiv og spesifikk for å forutsi fremtidig respons på shunting. Generelt tror jeg de fleste forskere starter med «tappetesten», der de fjerner et tilstrekkelig volum, og når denne er negativ, men det fortsatt er en sterk diagnostisk mistanke, er vanligvis et lumbaldren det neste trinnet. Jeg har hørt noen nevrokirurger hevde at man kan fortsette uten noen av disse tilnærmingene i «åpenbare» tilfeller, men jeg tror ikke at dette er en allment akseptert oppfatning, bortsett fra kanskje i svært klare sekundære tilfeller. Selv om vi rapporterte potensialet for en placeborespons på stort volums tappetest, har det ikke vært min praksis å utføre simulerte tappetesting rutinemessig. På den annen side mener jeg at «tappetesten» må presenteres for pasienten og familien med likevekt, på en svært nøytral og lite ledende måte. Tilnærmingen bør være å ganske enkelt indikere at vi ønsker å se om det er noen endring, bedre eller verre, ved denne intervensjonen, i stedet for å fortelle pasienten at det er et enormt potensial for respons, og at hvis det ses en fordel, vil de gå videre til den "kurative" nevrokirurgiske prosedyren. Den siste tilnærmingen ville være en sterk oppmuntring til en potensiell placeborespons, avhengig av hva pasienten og familien vet om lidelsen og behandlingen av den (f.eks. fra Dr. Google).

Hva er den beste måten å skille NPH fra mikrovaskulær iskemisk sykdom?

Dr. Papageorgiou:

Dette er et svært vanskelig spørsmål. Komorbiditet av disse tilstandene forekommer svært ofte og er hyppigere med økende alder. Vaskulære risikofaktorer (hovedsakelig diabetes og hypertensjon), samt hyperintensiteter på MR, er risikofaktorer for NPH. Flere kliniske trekk (urinary haster, tegn på frontal utløsning, kognitiv svikt) er vanlige ved begge tilstandene, selv om det finnes noen forskjeller. For eksempel finnes pyramideformede tegn som er sjeldne ved NPH ofte ved mikrovaskulær iskemisk sykdom. Noen bildediagnostiske funn kan også være vanskelige å differensiere (f.eks. periventrikulær hyperintensitet på grunn av mikrovaskulær sykdom eller CSF-lekkasje gjennom ependyma). Imidlertid sees "high-tight"-tegnet i konveksiteten, den markerte dilatasjonen av Sylvian-fissuren og i noen tilfeller det fokale utseendet av uforholdsmessig forstørrede subaraknoidale rom (DESH) bare ved NPH.

Dr. Fasano:

Det finnes ingen annen god metode enn å finne patologi. Siden det er veletablert at NPH og mikrovaskulære iskemiske forandringer ofte forekommer samtidig, fokuserer jeg ikke på denne differensialdiagnosen hvis jeg er sikker på diagnosen NPH. Det eneste unntaket er når pasienter har kjent betydelige vaskulære risikofaktorer, da dette også kan påvirke sikkerheten til våre intervensjoner. Jeg bør også si at hyperintensitetene som sees med MR ofte ikke er iskemiske, men snarere uttrykk for transependymal CSF-strømning, som kan være reversibel i noen tilfeller etter en effektiv shunting.

Dr. Langs kommentar:

Her er det viktige å ekskludere pasienter med trekk som er uforenlige med en diagnose av «idiopatisk» NPH. De kliniske trekkene, sykdomsforløpet, tilhørende avbildning og respons på fjerning av CSF er spesielt viktige her. Vi trenger mye bedre klinisk avbildning-nevropatologisk korrelasjon av avbildningstrekkene som ofte tolkes som mikrovaskulær iskemisk sykdom. Jeg er enig med Alfonso i at noen av disse endringene kan være relatert til transependymal CSF, men det kan være andre patologiske korrelater (f.eks. venøs kollagenose) som krever videre studier.

Når er det beste tidspunktet å fortsette med shuntplassering?

Dr. Papageorgiou:

Man kan si «jo før, jo bedre» fordi det ser ut til at tidlig intervensjon kan forhindre kognitiv svikt. Imidlertid, i tilfeller av høy alder (> 85) eller pasienter med alvorlige komorbiditeter som har høy risiko for kirurgisk behandling (ventrikuloperitoneal shunting), kan gjentatt fjerning av en stor mengde CSF (f.eks. hver 3.-6. måned) være å foretrekke, i hvert fall i starten. Som med de fleste eldre pasientene er det ikke sjelden å se en langvarig forbedring, selv opptil 6 måneder, og derfor kan gjentatt fjerning av CSF betraktes som et godt alternativ til behandling for utvalgte tilfeller.

Dr. Fasano:

Som allerede nevnt, finnes det et spesifikt vindu ettersom pasienter bør ha invalidiserende symptomer, men ikke være tilstede for lenge, ettersom shunting ikke vil reversere skaden på den hvite substansen forårsaket av en langvarig NPH. En vanlig misforståelse er at klinikere bør vente på den berømte triaden, noe som kan føre til unødvendige (og farlige) forsinkelser. Jeg fokuserer på funksjonshemming forårsaket av mobilitetsproblemer. Vær oppmerksom på at teoretisk sett er også NPH-pasienter uten invalidiserende symptomer kandidater for shuntplassering. På grunn av risikoen ved prosedyrene overvåker jeg dem imidlertid vanligvis nøye, slik at vi kan handle raskt hvis symptomene blir invalidiserende. Jeg har også omfattende diskusjoner om fordeler og ulemper ved å vente med pasienter.

Dr. Langs kommentar:

Definitivt jo før, jo bedre hos pasienter med riktig diagnose, med tilstrekkelig innvirkning på livskvaliteten til at den kirurgiske risikoen er berettiget. Selv om vi ikke ønsker å gripe inn for sent, bør vi ikke ha det travelt med å operere på pasienter der diagnosen er usikker eller risikoen oppveier den potensielle fordelen.

Bedres nevrodegenerative sykdommer assosiert med ventrikkeldilatasjon (nevrodegenerativ NPH) med shuntplassering?

Dr. Papageorgiou:

I det ikke sjeldne tilfellet av komorbiditet med en degenerativ sykdom (~25 %) ses en delvis forbedring. I disse tilfellene er forbedringen som sees relatert til symptomene knyttet til NPH-patofysiologi (f.eks. forbedring av gange og urininkontinens uten kognitiv forbedring, i tilfeller med samtidig eksisterende Alzheimers sykdom). Dette demonstrerer behovet for å behandle alle tilfeller av mistenkt NPH, selv ved nevrodegenerativ sykdom. Det er imidlertid åpenbart at i tilfelle av en enkelt ventrikulomegali på grunn av hjerneatrofi ved en nevrodegenerativ sykdom, kan man ikke forvente en klinisk forbedring. Selv om en "tapstest" må tilbys i alle tilfeller av mistenkt NPH, selv ved nevrodegenerativ sykdom, bør denne mistanken støttes av kliniske og bildediagnostiske bevis.

Dr. Fasano:

Jeg er fortsatt forvirret over konseptet nevrodegenerativ NPH. Det er fortsatt uklart om disse pasientene har en kombinasjon av to tilstander (mulig gitt pasientenes høye alder), om noen nevrodegenerative tilstander kan presentere seg med en NPH-lignende fenotype, eller om NPH predisponerer for forekomst av nevrodegenerasjon (f.eks. ved å påvirke clearance av patologiske substrater). Enkelt sagt tror jeg at shunting kan reversere det som er forårsaket av NPH uten å påvirke den nevrodegenerative komponenten. Så lenge disse konseptene blir forklart til pasienter og deres familier, tror jeg ikke at shunting bør utelukkes for disse pasientene.

Dr. Langs kommentar:

Jeg har definitivt sett pasienter med kombinasjonen av en nevrodegenerativ sykdom og NPH. Jeg har en mistanke om at dette forekommer oftere enn forventet, og derfor kan nevrodegenerasjonen godt på en eller annen måte predisponere for de dynamiske CSF-avvikene ved NPH. På den annen side er det mulig at assosiasjonen er tilfeldig. Den diagnostiske tilnærmingen bør ikke være forskjellig mellom de som antas å ha en underliggende nevrodegenerativ sykdom og de som antas å ha isolert «idiopatisk» NPH. På den annen side er diskusjonen om hvorvidt man skal operere eller ikke definitivt annerledes fordi man kan være sikrere på at pasienten vil ha en dårligere langsiktig prognose på grunn av den underliggende nevrodegenerasjonen. Dermed er en detaljert diskusjon og forklaring til pasienter og familier avgjørende. Dette er et område hvor ytterligere diagnostisk testing med nyere og kommende biomarkører (f.eks. biofluid (plasma, CSF), avbildning) nesten helt sikkert vil endre tilnærmingen i fremtiden.

Er tilstedeværelsen av en nevrodegenerativ tilstand et eksklusjonskriterium for NPH?

Dr. Papageorgiou:

Selvfølgelig ikke av de samme grunnene som forklart ovenfor.

Dr. Fasano:

Ja hvis alle symptomene kan tilskrives den nevrodegenerative tilstanden, nei hvis pasienten har to forskjellige tilstander.

Dr. Langs kommentar:

Jeg er helt enig.

Hvilken enkeltbildefunksjon er mest prediktiv for respons på shuntplassering?

Dr. Papageorgiou:

Kanskje er det «høyt tette» konveksitetstegnet det viktigste positive tegnet på at NPH har en prediktiv verdi for respons på shuntplassering. Periventrikulære hyperintensiteter rundt pannehornene kan også være prediktive; deres tilstedeværelse er imidlertid ikke konstant, og de er ofte vanskelige å skille fra de som skyldes mikrovaskulær sykdom.

Dr. Fasano:

Tilstedeværelsen av DESH etterfulgt av tegn på ventrikulomegali observert tilfeldig før debut av nevrologiske plager. I denne forbindelse er forholdet mellom 'idiopatisk' NPH og 'stanset hydrocephalus' ennå ikke klart. Gjennomsnittlig hodeomkrets hos pasienter med 'idiopatisk' NPH er større enn kontrollgruppen, noe som bidrar til hypotesen om at mange av disse pasientene mistet kompensasjonen som CNS satte på plass etter en første skade da de var svært unge. Innen nevrologi finnes det allerede lignende eksempler (f.eks. postpoliosyndrom). Av denne og andre grunner tror jeg at forskjellen mellom idiopatisk og sekundær NPH er kunstig, kanskje med det eneste unntaket av de genetiske formene av NPH (og interessant nok har et gen som forårsaker kjent NPH nylig blitt identifisert).

Dr. Langs kommentar:

Selv om Alfonso kommer med et interessant argument, foretrekker jeg fortsatt å skille mellom de klassiske og åpenbare sekundære årsakene, og de ganske usikre som kan ha forårsaket arrestert hydrocephalus, der skaden oppstår veldig tidlig i livet. Fordi ventrikulomegali ikke er uvanlig som et ex vacuo-fenomen, er dette sannsynligvis det minst pålitelige av de klassiske avbildningsfunksjonene. Jeg er enig i at både det "høyt tette" konveksitetstegnet og DESH er spesielt nyttige.

Dr. Krauss kommenterer:

Idiopatisk normalt trykkhydrocephalus (NPH) har vært en på en måte gåtefull sykdom siden den første beskrivelsen på 1960-tallet. Selv om de fleste klinikere er enige om at det kliniske bildet er preget av en dominerende gangforstyrrelse med fakultativ tilstedeværelse av kognitive defekter og urintrang eller -inkontinens, og tilstedeværelsen av "triventrikulær" hydrocephalus med stramme parasagittale sulci, er en detaljert forståelse av dens utvikling og patofysiologi fortsatt unnvikende. Begrepet "idiopatisk normalt trykkhydrocephalus" har blitt anerkjent som problematisk siden introduksjonen. Først og fremst er merkelappen "idiopatisk" en dårlig betegnelse som betyr at hydrocephalus på en eller annen måte ville utvikle seg "av seg selv" uten spesifikke forutsetninger eller muligens årsakssammenheng med komorbiditeter. Dette er åpenbart ikke tilfelle gitt den påviste sammenhengen med vaskulære lidelser og arteriell hypertensjon. Et annet problem er at vi fortsetter å bruke adjektivet "normal", selv om det har blitt åpenbart i løpet av tiårene at intrakranielt trykk absolutt ikke er helt normalt hos de fleste pasienter. Det er flott å se at vi, etter mange år med ro og begrenset interesse, nå har diskusjoner med kontroverser som peker på selve de konseptuelle problemene rundt definisjonen av denne lidelsen.

Terminologiens kompleksitet og mangelen på full forståelse av etiologien og de patogenetiske mekanismene bak «idiopatisk NPH» bør imidlertid etter min mening ikke føre til konklusjonen at lidelsen i seg selv ikke eksisterer. Begrepet «idiopatisk NPH» kan faktisk omfatte en gruppe forskjellige lidelser med ulik etiologi, og kan som sådan enten betegne et klinisk syndrom eller en spesifikk sykdomsenhet. Kanskje det er på tide å tenke en gang til om klassifisering av NPH og også om underkategorisering. Det kan være flere varianter bortsett fra det klassiske kliniske og morfologiske bildet. Spesielt kan nye klassifiseringer tydeligere ta hensyn til de hyppige komorbiditetene – det kan være subkortikal vaskulær encefalopati, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom eller PSP (som ville være den «nevrodegenerative» varianten).

To fakta blir ofte neglisjert når det gjelder kirurgisk behandling av NPH. For det første har shuntkirurgi i seg selv blitt mye tryggere – også i takt med forbedrede anestesiologiske regimer. Shuntkirurgi er enkel og en av de enkleste nevrokirurgiske prosedyrene. Shuntkirurgi kan også tilbys svært gamle pasienter og pasienter med høyere kirurgisk risiko, gitt den korte operasjonstiden og det faktum at pasienter kan mobiliseres faktisk på operasjonsdagen. Etter min erfaring kan repeterende terapeutiske lumbalpunksjoner for fjerning av CSF i stor grad unngås. For det andre har shuntteknologien blitt bemerkelsesverdig forbedret de siste to tiårene. Programmerbare ventiler og gravitasjonsbaserte "anti-sifon"-enheter gjør det mulig å håndtere overdrenasje- eller underdrenasjeproblemer med mye enklere virkning, og revisjonskirurgi er sjeldnere indisert enn tidligere. Det er vanskelig å forstå hvorfor noen sentre fortsetter å bruke gammel teknologi med argumentet om å "redusere kostnader".

Hvorfor ikke tilby shuntkirurgi tidlig ved symptomdebut når diagnosen er bekreftet? I den forbindelse må vi selvfølgelig diskutere hva som faktisk kompromitterer «diagnosen av NPH» (se ovenfor). Et klinisk syndrom, en sykdomsenhet, en praktisk definisjon? Uansett bør bekreftelse av forbedring med en standardisert protokoll etter fjerning av store mengder CSF ved lumbalpunksjon være obligatorisk. Man bør være forsiktig med å gjenkjenne sterke placeboeffekter, og hvis resultatene er negative, kan lumbalpunksjon gjentas eller lumbaldrenasje kan brukes i et par dager. Merk at sistnevnte imidlertid kanskje ikke er gjennomførbart i noen situasjoner. Til slutt, selv om det tidligere har vært antatt at shuntkirurgi bare ville gi fordeler i en periode på flere år, har nyere studier med langtidsoppfølging vist at det er stabil forbedring i mange tilfeller, noe som også indikerer at shuntkirurgi kan tilbys tidlig, når symptomene fortsatt er reversible og når sykdommens progresjon kan endres.