Mannitolbehandling for Parkinsons sykdom

Dato: januar 2020
Utarbeidet av SIC-medlem: Roy Alcalay, lege, MS
Forfattere: Eliezer Masliah, lege; David Arkadir, lege og PhD; Brian Fiske, PhD
Redaktør: Un Jung Kang, MD

Mange vitaminer og kosttilskudd har blitt testet for behandling av Parkinsons sykdom (PD), inkludert vitamin E, koenzym Q10, inosin og andre. Ideen om at et kosttilskudd kan være nyttig for PD er svært attraktiv. Vitaminer og kosttilskudd tolereres vanligvis godt, og hvis det noen gang viser seg å være gunstig for de med PD, kan de potensielt brukes i risikogrupper for forebygging av PD. Mannitol er et søtningsmiddel som ofte brukes som sukkererstatning (godkjent for diabetikere), og lages ved hydrogenering av fruktose. Behandling av PD med mannitol har fått fart i Israel og over hele verden, med en dobbeltblind studie som forventes å gi resultater i 2022. Her diskuterer tre eksperter den rasjonelle og beste metoden for å teste mannitol for behandling av PD. Dr. Eliezer Masliah diskuterer den grunnleggende vitenskapen om bruk av mannitol for PD. Dr. David Arkadir og Dr. Brian Fiske diskuterer de ulike metodene (dvs. klinisk studie, "crowd research", andre) for å utforske den potensielle rollen til mannitol i PD.

Hva er vitenskapen som kan støtte testing av mannitol for behandling av personer med Parkinsons sykdom?

Eliezer Masliah, MD; Nasjonalt institutt for aldring, Nasjonale helseinstitutter, Bethesda, MD, USA

Den nevrodegenerative prosessen ved Parkinsons sykdom og relaterte lidelser som demens med Lewy-legemer og multippel systematrofi har vært assosiert med progressiv akkumulering og forplantning av det synaptiske proteinet α-synuklein (α-syn). Derfor er det interesse for å identifisere forbindelser som er i stand til å forstyrre denne prosessen. I en liten skalascreening av små molekyler (primært polyoler) som er i stand til å hemme aggregeringen av α-syn... vitro Sukkermannitolen ble identifisert som et av treffene¹Ved bruk av ThT-fluorescensanalyse og transmisjonselektronmikroskopi (TEM) ble det vist at mannitol hemmet fibrillering av α-syn ved de lavere konsentrasjonene som ble testet (0.225 M og 0.45 M), mens den høyere konsentrasjonen (0.9 M) reduserte dannelsen av oligomerer betydelig. Selv om de lavere konsentrasjonene av mannitol ikke hemmet dannelsen av α-syn-oligomerer, påvirket de deres sekundærstruktur. Derfor antar vi at mannitol utøver en effekt ved å dirigere α-syn-oligomerer til en alternativ aggregeringsvei, selv om denne muligheten gjenstår å avklare.

Som en innledende test in vivo¹, effektene av mannitol ble vurdert i en transgen Drosophila-fruktfluemodell som uttrykker en svært aggregert variant av α-syn (A53T) i nervesystemet deres, og etablert som en modell for PD. Mannitol korrigerte bevegelsesdefektene deres markant. Dette ble ledsaget av omtrent 70 % reduksjon i α-syn-aggregater i hjernen til mannitolbehandlede fluer sammenlignet med den ubehandlede gruppen.

Disse resultatene ble senere bekreftet i de transgene musene med mThy1-a-syn,¹ som ble injisert IP med mannitol (1 g/kg) daglig i fire uker, med start i en alder av 16 uker. Immunhistokjemisk analyse og western blotting viste at mannitolbehandling reduserte α-syn-akkumulering i hippocampus, basalgangliene og substantia nigra, som er de viktigste hjerneområdene som er berørt ved PD. Total akkumulering av α-syn i hjernen til de transgene musene var redusert i både løselige og uløselige fraksjoner sammenlignet med ubehandlede transgene mus. Dessuten forbedret mannitolbehandling tapet av dopaminerge fibre, noe som vises ved gjenopprettelse av tyrosinhydroksylase-immunreaktivitet i basalgangliene.

Mekanismene for nevrobeskyttelse mediert av mannitol er ikke fullt ut forstått. Blokkering av aggregering og dannelse av giftige a-syn-multimerer kan absolutt spille en rolle; andre relaterte effekter, som antioksidantegenskapene, kan imidlertid være viktige. Dessuten har mannitol vist seg å øke det molekylære chaperonet HSP-70, som er en markør for cellulær respons på stress eller skade, og er en del av cellens proteinfoldings- og kvalitetskontrollmaskineri.

Dr. Arkadir, kan du beskrive din erfaring og dine planer med hensyn til testing av mannitol hos personer med Parkinsons sykdom?

David Arkadir, MD PhD; Hadassah medisinske senter og Det hebraiske universitetet, Jerusalem, Israel

Ikke-patenterbare stoffer, som mannitol, med potensial til å bremse utviklingen av Parkinsons sykdom, eller til og med reversere den, blir stadig foreslått. Slike forslag er basert på personlige erfaringer fra pasienter og leger, teoretiske antagelser, epidemiologiske studier og vitro or in vivo dyreforsøk. En «kritisk masse» av bevis er nødvendig før man kan teste den virkelige effekten av slike stoffer på mennesker på en robust måte. Men selv når det samles nok bevis, vil noen ikke-patenterbare stoffer i mange tilfeller aldri bli testet. Fra historien om mannitol kan vi lære om den mulige skjebnen til ikke-patenterbare stoffer.

Potensialet til høydose mannitol for å redusere aggregering av α-synuklein (in vivo og vitro) og for å gjenopprette motoraktiviteten i fruktfluemodellen av Parkinsons sykdom ble publisert i 2013 (av Shaltiel-Karyo og kolleger¹Etter denne publikasjonen begynte et lite antall Parkinsonspasienter over hele verden å ta mannitol. På det tidspunktet førte mangelen på interesse fra det medisinske miljøet for å studere effektene av mannitol til at en gruppe entusiastiske venner med personlige forbindelser til Parkinsons sykdom etablerte Clinicrowd, et gratis nettsted for å samle inn data om bruk av mannitol fra pasienter. Mannitols skjebne tok en annen retning da en kjent israelsk pasient i 2016 offentlig rapporterte at han led av Parkinsons sykdom og beskrev en dramatisk fordel han hadde hatt av mannitol. Et stort antall Parkinsonspasienter begynte å ta mannitol etter dette, med varierende subjektive rapporter om lindring av symptomer.

Denne situasjonen, der et stort antall pasienter konsumerte et stoff som preklinisk viste seg å være effektivt i eksperimentelle modeller, men mangelen på robuste kliniske studier for å teste denne hypotesen, krevde en endring. Heldigvis mottok man offentlig finansiering (fra det israelske departementet for vitenskap og teknologi) som ville støtte en slik studie. Den første dobbeltblindede kliniske studien av mannitol ved Parkinsons sykdom startet ved vårt senter (Hadassah Medical Center, Jerusalem, Israel, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03823638) sent i 2018 og forventes å avsluttes tidlig i 2022.

Så hva lærte jeg av mannitolhistorien? At offentlig og filantropisk støtte er avgjørende for å teste det sanne potensialet til ikke-patenterbare stoffer; at entusiastiske individer kan argumentere for forsøk; og at litt flaks alltid kan hjelpe, selv for kjemiske stoffer.     

Noen nettsteder (som CLINICROWD og Fox Insight) tilbyr en nettplattform der personer med Parkinsons sykdom kan rapportere effekten av tiltak som mannitol på symptomene sine. Bør vi vurdere slike alternative verktøy for å teste vitaminer og kosttilskudd ved Parkinsons sykdom, eller bør vi holde oss til kliniske studier?

Brian Fiske, PhD; Michael J. Fox-stiftelsen for Parkinsonsforskning, New York, NY, USA

Gullstandarden for å vurdere klinisk nytte av terapeutiske intervensjoner er den randomiserte kontrollerte studien. Tradisjonelt utføres slike studier i klinikken, hvor variabler som kan påvirke studiens endepunkter kan kontrolleres mer nøye, noe som til slutt øker tilliten til studieresultatene. Det er imidlertid utfordringer med denne tilnærmingen. Deltakerne må bo innenfor rimelig geografisk avstand fra kliniske steder, noe som begrenser inkluderingen av deltakere (inkludert ofte mer mangfoldige og underrepresenterte samfunn) og kan forsinke rekrutteringstidslinjene til studien. Deltakerne vurderes vanligvis i kunstige omgivelser, noe som gir et kort «øyeblikksbilde» av deres nåværende helsetilstand som kanskje ikke gjenspeiler problemene de opplever hjemme eller i det virkelige miljøet tilstrekkelig. I tillegg kan kostnader for å støtte klinisk personale og andre studieutgifter (f.eks. transport, parkering osv.) øke de totale kostnadene for å gjennomføre kliniske studier. Disse problemene kan begrense hvor mange studier som finansieres og utføres, noe som reduserer antallet potensielt lovende ideer som kan testes til enhver tid.

Med teknologiske fremskritt har muligheten til å gjennomføre studier eksternt via nettplattformer blitt et område med økende interesse. Disse plattformene tilbyr muligheter til å engasjere folk uansett hvor de bor, noe som øker involveringen og mangfoldet av pasientinnspill og akselererer datainnsamlingen. Sammen med andre teknologier (f.eks. fjernovervåkingsenheter) kan slike tilnærminger øke typen data og informasjon som samles inn i en studie. Som et eksempel har vi ved The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research brukt vår egen nettportal Fox Insight (https://foxinsight.michaeljfox.org/) å spørre personer med Parkinsons sykdom (samt friske kontrollpersoner) om en rekke problemstillinger knyttet til sykdommen deres. Nylig har vi begynt – i samarbeid med ledende kliniske eksperter – å spørre deltakerne om deres erfaringer med ulike typer intervensjoner, som for eksempel oppmerksomhet og meditasjon, som en måte å få mer innsikt i effekten av disse tilnærmingene, der det finnes data som kan avklares med informasjon fra den virkelige verden fra en større og mangfoldig populasjon av mennesker med Parkinsons sykdom.

Det er viktig å merke seg at det ikke er en enten/eller-debatt om hvorvidt kliniske eller nettbaserte forsøksmetoder er bedre for å teste intervensjoner som mannitol. Nettplattformer kan gi innsikt som kanskje ikke sees i klinikken, og i en skala som tradisjonelle studier aldri kan oppnå, men av sin natur er de «rotete»: mange forvirrende faktorer (f.eks. behandlingsetterlevelse, evne til å bruke riktig blindede kontroller) er mye vanskeligere å håndtere i avsidesliggende miljøer. Hvis robuste, grundige og godt kontrollerte data er avgjørende for å ta viktige beslutninger om fremtidige investeringer i legemiddelutvikling eller medisinsk behandling, må en studie fortsatt oppfylle høye standarder uavhengig av hvor og hvordan dataene innhentes. Nettplattformer tilbyr for tiden muligheten til å innhente data om spørsmål som kan veilede forståelsen av erfaringen og effekten av en potensielt lovende intervensjon, og med inkludering av fjernovervåkingsenheter og til og med muligheten til å samle inn grunnleggende bioprøver gjennom tilsendte sett, kan det til og med tillate å svare på mer sofistikerte spørsmål. Men ytterligere investeringer, designhensyn og fellesskapets støtte kan være nødvendig for å lage plattformer som virkelig kan erstatte strengheten i tradisjonelle studier.

Så hvordan går vi videre med mannitol? En fase II-studie er allerede i gang i Israel, som kan ta opp mange viktige spørsmål rundt sikkerhet, toleranse og potensielle effekter på sykdoms- og symptomprogresjon. En vurdering ville være å undersøke om ytterligere data rundt noen av de kliniske resultatene som for tiden er planlagt for studien, kan forbedres (eller i det minste informeres) av data samlet fra nettplattformer for å ytterligere verifisere eller forstå signaler sett i den formelle studien. En slik hybridmodell kan være en nyttig måte å forstå verdien og effekten av mannitol (eller andre lignende legemidler) bedre, samtidig som den gir data om det realistiske potensialet til nettplattformer for testing av fremtidige lovende Parkinsons-behandlinger.

Referanser

¹Shaltiel-Karyo R, Frenkel-Pinter M, Rockenstein E, Patrick C, Levy-Sakin M, Schiller A, Egoz-Matia N, Masliah E, Segal D., Gazit E. J. Biol Chem. 2013. juni 14;288(24):17579-88. PMC3682557