Hva kan molekylær avbildning tilby for differensialdiagnose av parkinsonisme?

Dato: kan 2020
Utarbeidet av SIC-medlem: Ece Bayram, lege, PhD
Forfattere: Cecilia Peralta, lege; David Eidelberg, lege
Redaktør: Un Jung Kang, MD

Parkinsons sykdom og atypiske Parkinsons lidelser kan ha lignende symptomer til tross for ulike underliggende patologier. Gitt at patologiske prosesser assosiert med disse lidelsene ennå ikke er fullt avklart for å muliggjøre oppdagelse av effektive behandlinger, er korrekt identifisering av pasienter avgjørende for å hjelpe til med fremtidig forskning på patogenese, progresjon og behandling av disse lidelsene. Til tross for den gode sensitiviteten og spesifisiteten til de oppdaterte diagnostiske kriteriene for Parkinsons lidelser, er biomarkører avgjørende for å pålitelig differensiere disse lidelsene. Molekylær avbildning er en av biomarkørene som kan brukes til differensialdiagnose; da den tillater visualisering og kvantifisering av cellulære og subcellulære prosesser. Nye fremskritt innen radionuklidsporstoffer, som tillater visualisering av ulike kjemiske prosesser, øker verdien av denne avbildningsteknikken for differensialdiagnose av Parkinsons lidelser med ulike underliggende molekylære endringer. For å få en følelse av molekylær avbildnings nåværende potensial for bruk i klinisk setting og barrierene som begrenser bruken, ba vi to eksperter om å dele sine meninger med oss.

1- Finnes det noen molekylære avbildningsteknikker som er nyttige for differensialdiagnose av parkinsonisme for tiden?

Dr. Peralta: Ja, den mest tilgjengelige tilnærmingen er bruk av en markør for dopamintransportøren (DAT). DaTscan er godkjent av FDA for rutinemessig klinisk bruk i differensialdiagnosen av Parkinsons sykdom og essensiell tremor. Denne teknologien har vist 95 % sensitivitet og 93 % spesifisitet for differensialdiagnosen av klinisk diagnostisert Parkinsons sykdom og essensiell tremor. Dessuten kan den også bidra til å skille mellom andre årsaker til parkinsonisme, for eksempel de som skyldes nevroleptisk behandling, vaskulær eller psykogen parkinsonisme. De er imidlertid ikke i stand til å skille Parkinsons sykdom fra andre nevrodegenerative parkinsonismer som multippel systematrofi og progressiv supranukleær parese, og bør ikke brukes til dette formålet. Presynaptiske dopaminerge terminale skanninger kan være nyttige i forbindelse med postsynaptiske skanninger (som blant annet racloprid, fallyprid eller jodbenzamid SPECT) i differensialdiagnosen av Parkinsons sykdom og atypiske Parkinson-lidelser. Tilgjengeligheten av dopaminreseptorer er vanligvis redusert ved multippel systematrofi og progressiv supranukleær parese, i motsetning til Parkinsons sykdom, hvor D2-reseptorer er normale til økte. Imidlertid er reseptoravbildningsforbindelser ikke godkjent for klinisk bruk av FDA, og de fleste kliniske sentre utfører ikke denne kombinasjonen.

En annen molekylær avbildningsteknikk som er nyttig for differensialdiagnose er studiet av cerebral glukosemetabolisme med FDG-PET, som muliggjør kvantifisering av nettverksavvik uttrykt på en mønsterspesifikk måte. FDG-PET-studier har vist seg å være bedre enn D2/D3 SPECT når det gjelder å differensiere Parkinsons sykdom fra atypiske Parkinsons lidelser, og de nyere diagnostiske kriteriene fra Movement Disorder Society støtter bruken av FDG-PET for å skille Parkinsons sykdom fra atypiske Parkinsons lidelser. Molekylær avbildning rettet mot alfa-synuklein er av stor interesse, og nye PET-tracere er under etterforskning.

Dr. Eidelberg: Når det gjelder de nye tau-PET-ligandene, er de verdifulle som markør for Alzheimers sykdom, men historien om disse ligandene ved Parkinsons sykdom og atypiske Parkinsons lidelser er ennå ikke klarlagt. Resultatene så langt er oppmuntrende for tauopati-syndromer – spesielt progressiv supranukleær parese og kanskje også kortikobasal degenerasjon. Betydningen av de lavnivåforandringene som sees ved synukleinopatier som Parkinsons sykdom, demens med Lewy-legemer eller multippel systematrofi er mindre klar. Uansett er det behov for formelle studier for å vurdere den diagnostiske nøyaktigheten til tau-bindende ligander – enten alene eller i forbindelse med andre sporstoffer – hos individuelle pasienter med Parkinsons lidelser.
 

2- Hva mangler vi i dagens molekylære avbildningsmetoder, og hva kreves for å utvikle pålitelige avbildningsmarkører?

Dr. Eidelberg:  Kort sagt er de viktigste begrensningene for bruk av nåværende molekylære avbildningsteknikker i klinisk setting:

• Tilgjengelighet av PET-instrumenter for klinisk bruk: Relevante sporstoffer som FDG-PET er kommersielt tilgjengelige, og andre er for tiden under utvikling for kommersiell distribusjon.
• Databehandling/informatikk: Automatiserte diagnostiske algoritmer for FDG-PET er nær modenhet og bør være klare til å sendes inn til FDA-godkjenning i år. Dette viktige første trinnet, etterfulgt av utvikling av "skuddsikker" programvare for nøyaktig differensialdiagnose, vil ta noen år. Industriell involvering kan akselerere denne prosessen betraktelig.

Dr. Peralta: Til tross for disse manglene representerer molekylær avbildning de beste mulighetene til å forstå patogenesen ved parkinsonisme. Nye teknologier dukker opp, som bruk av hybrid PET/MR for å innlemme fordelene som følger med MR for å forbedre den romlige og tidsmessige oppløsningen. Teknikker basert på kunstig intelligens og maskinlæring ved bruk av automatiserte diagnostiske algoritmer er under forskning for å forbedre den objektive analysen av ulike avbildningsmodaliteter, samt bruk av MR-atlas for automatisert segmentering i differensialdiagnosen av Parkinsons sykdom og atypiske Parkinsons lidelser.
 

3- Tror du én avbildningsmetode vil være nok for differensialdiagnosen, eller bør den brukes i kombinasjon med andre teknikker?

Dr. Eidelberg: Jeg tror det ideelle er en kombinasjon av dopaminerg avbildning (ideelt sett med F-DOPA eller FP-CIT PET, som har bedre signal-til-støy-forhold enn DaTscan og relaterte SPECT-teknikker) for å dokumentere tilstedeværelsen av et presynaptisk dopaminunderskudd – og metabolsk avbildning (ideelt sett med FDG-PET, selv om hviletilstand-fMRI til slutt kan vise seg å være egnet for dette formålet) i forbindelse med en mønsterbasert beslutningsalgoritme. Hviletilstand-fMRI-metoden ble utviklet som et alternativ til FDG-PET for probabilistisk mønsterbasert diagnose – men mer tilgjengelig og krever ikke injeksjon av radiotracer. Som en markør for funksjonell nettverksaktivitet over hele hjernen, utfyller hviletilstand-fMRI- og FDG-PET-metoder lokaliserte nevrokjemiske analyser av in vivo nigrostriatal dopaminerg dysfunksjon (f.eks. F-DOPA/FP-CIT PET, DaTscan), amyloid/tau-bindende PET, osv.).

Dr. Peralta: Basert på alle fremskrittene innen avbildningsmetoder som har vært svært avgjørende for å bidra til forståelsen av de komplekse interaksjonene mellom proteinopatier og nettverksavvik, anser jeg at en kombinasjon av multimodaliteter ved bruk av PET og MR og automatiserte algoritmer vil øke nøyaktigheten av differensialdiagnose betydelig. Som vi diskuterte tidligere, er presynaptisk dopaminerg avbildning (DATscan-F-DOPA PET) effektiv for å skille degenerativ fra ikke-degenerativ parkinsonisme, og kombinasjonen av presynaptisk dopaminerg avbildning pluss FDG-PET er nyttig for å skille mellom Parkinsons sykdom og atypiske Parkinsons lidelser. Nyere studier som bruker MR-protokoller, inkludert forskjellige markører for nevrodegenerasjon – som dorsolateral nigral hyperintensitet og atrofi pluss jernavsetning, OR-nevromelaninsensitive bilder, dorsolateral nigral hyperintensitet, diffusjonstensoravbildning og jernavsetning – viste at den diagnostiske nøyaktigheten i differensieringen av atypiske Parkinsons lidelser fra Parkinsons sykdom økte ved bruk av en kombinasjon av disse metodene.

Konklusjoner:

Hjernens kompleksitet og nevrodegenerative sykdommer gjør det vanskelig å finne en biomarkør som kan tjene alle. Derfor finnes det ingen generell avbildningsteknikk, men i stedet mange som tjener spesifikke funksjoner for å differensiere diagnoser. Nye ligander må fortsatt valideres for klinisk bruk med fremtidig forskning, men nåværende tilgjengelige molekylære avbildningsteknikker (DaTSCAN, FDG-PET) kan faktisk være nyttige for differensialdiagnose. PET- og SPECT-instrumentene er dessverre ikke allment tilgjengelige, noe som begrenser bruken. Det er også behov for objektive analysemetoder for å få mest mulig ut av de tilgjengelige og kommende molekylære avbildningsmetodene. Bruk av multimodal avbildning ved å kombinere forskjellige molekylære avbildningsmetoder og funksjonell MR kan bidra til å øke den diagnostiske nøyaktigheten og hjelpe oss å forstå patogenesen til disse komplekse sykdommene bedre. Totalt sett er det fortsatt en vei å gå for å innlemme rutinemessig bruk av molekylær avbildning i klinisk setting, men det er ingen tvil om at det er en sterk biomarkørkandidat som det er et desperat behov for.

Referanser

1. Eidelberg D, Moeller JR, Dhawan V, Spetsieris P, Takikawa S, Ishikawa T, Chaly T, Robeson W, Margouleff D, Przedborski S, et al. Den metabolske topografien til parkinsonisme. J Cereb blodstrømmetab. 1994 sep;14(5):783-801.
2. Antonini A, Leenders KL, Vontobel P, Maguire RP, Missimer J, Psylla M, Günther I. Komplementære PET-studier av striatal nevronfunksjon i differensialdiagnosen mellom multippel systematrofi og Parkinsons sykdom. Brain. 1997 Des;120 (Pt 12):2187-95.
3. Benamer HTS, Patterson J, Grosset DG, Booij J, De Bruin K, Van Royen E, Speelman JD, Horstink MHIM, Sips HJWA, Dierckx RA, Versijpt J, Decoo D. K, Schwarz J, Ries V. Nøyaktig differensiering av parkinsonisme og essensiell tremor ved bruk av visuell vurdering av [123I]-FP-CIT SPECT-avbildning: [123I]-FP-CIT-studiegruppen. Mov. Uorden. 2000; 15:503–510.
4. Tang CC, Poston KL, Eckert T, Feigin A, Frucht S, Gudesblatt M, Dhawan V, Lesser M, Vonsattel JP, Fahn S, Eidelberg D. Differensialdiagnose av parkinsonisme: en metabolsk avbildningsstudie ved bruk av mønsteranalyse. Lancet Neurol. 2010; 9:149–158.
5. Hellwig S, Amtage F, Kreft A, Buchert R, Winz OH, Vach W, Spehl TS, Rijntjes M, Hellwig B, Weiller C, Winkler C, Weber WA, Tüscher O, Meyer PT. [¹⁸F]FDG-PET er bedre enn [¹²³I]IBZM-SPECT for differensialdiagnose av parkinsonisme. Neurology. 2012 Sep 25;79(13):1314-22.
6. Vladimir Kepe, PhD, a Yvette Bordelon, MD, PhD, b Adam Boxer, MD, PhD, e Sung-Cheng Huang, DSc, a Jie Liu, PhD, a Frederick C. Thiede, BSc, b John C. Mazziotta, MD, PhD, b Mario F. Mendez, MD, PhD, b, c, f Natacha Donoghue, MA, c, d Gary W. Small, MD, c og Jorge R. Barrio, PhD. PET-avbildning av nevropatologi ved tauopatier: Progressiv supranukleær parese. J Alzheimers Dis. 2013 1. januar; 36(1): 145–153.
7. Tripathi M, Tang CC, Feigin A, De Lucia I, Nazem A, Dhawan V, Eidelberg D. Automatisert differensialdiagnose av tidlig parkinsonisme ved bruk av metabolske hjernenettverk: En valideringsstudie. J. Nucl. Med. 2016;57:60–6.
8. Strafella AP, Bohnen NI, Perlmutter JS, Eidelberg D, Pavese N, Van Eimeren T, Piccini P, Politis M, Thobois S, Ceravolo R, Higuchi M, Kaasinen V, Masellis M, Peralta MC, Obeso I, Pineda-Pardo JÁ, Cilia R, Ballanger B, Niethammer M, Stoessl JA; IPMDS-Neuroimaging Study Group. Molekylær avbildning for å spore Parkinsons sykdom og atypiske parkinsonismer: Nye avbildningsfronter. Mov Disord. 2017 feb;32(2):181-192
9. Hammes J, Drzezga A, van Eimeren T. Tau-avbildningens rolle ved Parkinsons lidelser. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2018;18:86.
10. Schindlbeck KA, Eidelberg D. Nettverksavbildningsbiomarkører: innsikt og kliniske anvendelser ved Parkinsons sykdom. Lancet Neurol. 2018;17:629–640.
11. Liu ZY, Liu FT, Zuo CT, Koprich JB, Wang J. Oppdatering om molekylær avbildning ved Parkinsons sykdom. Neurosci Bull. 2018; 34(2):330–340
12. Pyatigorskaya N, Magnin B, Mongin M, Yahia-Cherif L, Valabregue R, Arnaldi D, Ewenczyk C, Poupon C, Vidailhet M, Lehéricy S. Comparative Study of MRI Biomarkers in the Substantia Nigra to Discriminate Idiopathic Parkinson Disease. AJNR Am J Neuroradiol. 2018 aug;39(8):1460-1467
13. Calloni SF, Conte G, Sbaraini S, Cilia R, Contarino VE, Avignone S, Sacilotto G, Pezzoli G, Triulzi FM, Scola E. Multiparametrisk MR-avbildning av parkinsonismer ved 3 tesla: Dens rolle i differensieringen av idiopatisk Parkinsons sykdom versus atypiske Parkinson-lidelser. Eur J Radiol. 2018 des;109:95-100.
14. Krismer F, Seppi K, Göbel G, Steiger R, Zucal I, Boesch S, Gizewski ER, Wenning GK, Poewe W, Scherfler C. Morfometriske MR-profiler av flere systematrofivarianter og implikasjoner for differensialdiagnose. Mov Disord. 2019 juli;34(7):1041-1048.