COVID-19 og bevegelsesforstyrrelser: potensiell sammenheng og mekanismer

Dato: august 2020
Utarbeidet av SIC-medlem: Alvaro Sanchez-Ferro, MD
Forfattere: Tiago Outeiro, PhD.; Mariana HG Monje, Patrik Brundin, MD PhD
Redaktør: Un Jung Kang, MD

SARS-CoV-2-pandemien representerer en stor global helseutfordring som vi som eksperter på bevegelsesforstyrrelser også må møte. Ulike krefter prøver å tyde konsekvensene denne innflytelsesrike tilstanden har i vårt felt. I dette blogginnlegget tar to eksperter, Dr. Tiago Outeiro og Dr. Mariana HG Monje, opp viktige åpne spørsmål om forholdet mellom SARS-CoV-2 og bevegelsesforstyrrelser. Vi hadde også privilegiet å inkludere en avsluttende uttalelse fra Dr. Patrik Brundin som skisserer de viktigste aspektene ved denne gåtefulle og innflytelsesrike tilstanden som vil bli studert i historiebøkene til fremtidige generasjoner.

Spørsmål 1: Kan du kommentere forholdet mellom bevegelsesforstyrrelser og COVID-19?

Dr. Outeiro: Dette er virkelig et viktig spørsmål som fortjener nøye oppmerksomhet, gitt det globale omfanget av COVID-19-pandemien i en tid der den menneskelige befolkningen eldes. 

Heldigvis finnes det for øyeblikket ingen bevis for at pasienter med bevegelsesforstyrrelser har økt risiko for COVID-19 sammenlignet med personer i samme alder. Siden COVID-19 er en så ny sykdom, er det imidlertid fortsatt tidlig å utelukke muligheten for at COVID-19-overlevende kan ha økt risiko for bevegelsesforstyrrelser. Derfor er det viktig at klinikere er årvåkne for en mulig sammenheng, spesielt hvis vi vurderer denne mulige sammenhengen fra et molekylært perspektiv. Bevegelsesforstyrrelser, hvorav Parkinsons sykdom (PD) er en av de vanligste, er vanligvis assosiert med feilfolding og akkumulering av proteiner i hjernen. Denne prosessen er kjent for å være aldersassosiert, men er også kjent for å være assosiert med svekkelse av cellulære veier som også brukes av virus, som SARS-CoV-2, under infeksjon. Basert på vår nåværende forståelse av de molekylære mekanismene som ligger til grunn for både bevegelsesforstyrrelser og COVID-19, er det derfor lurt å anta at det kanskje kan oppstå en sammenheng. Dette er fortsatt spekulativt på dette tidspunktet, og bør ikke forårsake uønsket alarm og uro, men det er en hypotese som må vurderes og undersøkes.

Dr. Monje: Et bredt spekter av nevrologiske syndromer har blitt gradvis beskrevet assosiert med SARS-CoV-2-infeksjon. Nevrologiske manifestasjoner varierer fra uspesifikke symptomer (dvs. hodepine og muskelsmerter, som forekommer hos opptil 66 % hos pasienter med nevrologiske manifestasjoner) til hjerneslag og nevroinflammatoriske syndromer (Romero-Sánchez et al. 2020). I dette scenariet, selv i den mest omfattende rapporterte serien, er forekomsten av bevegelsesforstyrrelser ved SARS-CoV2-infeksjon sjelden (Whittaker et al. 2020). Så langt er de få tilfellene som er rapportert i litteraturen hyperkinetiske bevegelsesforstyrrelser, hovedsakelig alvorlig generalisert myoklonus/myoklonisk tremor. Movement Disorder Societys arkiv over "COVID-19 og bevegelsesforstyrrelser observasjoner" og de kommende studiene vil forhåpentligvis gi oss en bedre beskrivelse av bevegelsesforstyrrelsene assosiert med COVID-19.

Spørsmål 2: Etter din mening er disse fenomenene immunmedierte eller en direkte effekt av COVID-19 på sentralnervesystemet?

Dr. Outeiro: For å håndtere dette må vi vurdere hva vi vet om de patologiske mekanismene som er involvert. Vi vet at SARS-CoV-2, viruset som er ansvarlig for COVID-19, kommer inn i celler ved å interagere sterkt med ACE2-reseptoren (Yan et al. 2020). Denne reseptoren uttrykkes av celler i luftveiene, og dette forklarer hvorfor de kan være spesielt sårbare. ACE2-reseptoren uttrykkes imidlertid også i flere andre vev, inkludert i sentralnervesystemet, noe som tyder på at den også kan påvirke nerveceller i hjernen direkte. Nyere studier har faktisk identifisert koronavirus i sentralnervesystemet, inkludert hos pasienter med nevrodegenerative lidelser (Gómez-Pinedo et al. 2020). Dette tyder på at det kan være direkte effekter av SARS-CoV-2 i hjernen.

Når vi vurderer de viktigste risikofaktorene for alvorlighetsgraden av COVID-19, er fellesnevneren immunforsvaret (Lippi et al. 2020). Aldring og andre tilstander som er kjent for å påvirke immunforsvarets ytelse, øker risikoen for en dårligere prognose for COVID-19 betydelig. Selv om nevropatologiske undersøkelser av COVID-19-hjerner er få, har det blitt oppdaget tegn på nevroinflammasjon, noe som støtter ideen om at endrede immunresponser i hjernen kan finne sted. Gitt den etablerte sammenhengen mellom nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon, er det derfor mulig at sammenhengen mellom COVID-19 og bevegelsesforstyrrelser også kan skyldes endrede immunresponser i hjernen.

Dr. Monje: Det finnes noe bevis for nevrotropisme hos koronavirus, selv om studier som belyser molekylære detaljer om SARS-CoV2-infeksjon og påvirkning av sentralnervesystemet (CNS) fortsatt mangler. Men til tross for dette, med dataene vi har så langt, ser de rapporterte bevegelsesforstyrrelsene ut til å være et postinfeksiøst/immunmediert fenomen snarere enn en direkte effekt av COVID-19 på CNS. Hos disse pasientene oppsto den alvorlige myoklonusen 10 dager etter at SARS-CoV2-infeksjonen startet i den såkalte inflammatoriske fasen, de ble friske etter behandling med steroider/immunterapi, og ingen andre potensielle årsaker ble funnet (Rábano-Suárez et al. 2020). Disse immunmedierte fenomenene ville være i tråd med dataene som støtter en postinfeksiøs-immunmediert mekanisme som ligger til grunn for andre nevrologiske manifestasjoner beskrevet i COVID-19, for eksempel nevroinflammatoriske lidelser eller påvirkning av det perifere nervesystemet (dvs. Guillain-barré syndrom) (Paterson et al. 2020). På den annen side har vi riktignok sett innlagte pasienter som henviser mild myoklonus som kan forklares med alvorlig hypoksi, metabolske forstyrrelser eller medikamenter.

Spørsmål 3: Tror du at vi vil se forsinkede fenomener som postencefalittisk parkinsonisme etter den nåværende COVID-19-pandemien?

Dr. Outeiro: Her kan man bare spekulere. I tidligere studier har det ikke vært mulig å knytte virusinfeksjoner, som influensa, til postencefalittisk parkinsonisme. Dette er en sjelden tilstand, og jeg tror ikke vi bør være bekymret. Vi bør imidlertid være årvåkne og klare til å handle i tilfelle en slik sammenheng oppstår. Gitt den økte affiniteten til SARS-CoV-2 til ACE2-reseptoren, sammenlignet med SARS-CoV, kan man forvente effekter som ikke ble observert tidligere. Det er mulig at noen av disse effektene vil dukke opp med forsinkelse etter at sykdommen har manifestert seg og avtatt. Dette er imidlertid bare spekulativt, og vi trenger ytterligere data og pasientobservasjoner for å kunne adressere dette direkte.

Dr. Monje: Dette er et kontroversielt spørsmål som er utmerket for en konstruktiv vitenskapelig debatt. Den advarende antagelsen om at en parkinsonisme-epidemi kan følge den nåværende COVID-19-pandemien er begrunnet basert på to hovedfakta. For det første kan pasienter med SARS-CoV-2-infeksjon presentere seg med hyposmi, som pasienter med Parkinsons sykdom (PD). Dette kan tyde på en invasjon gjennom luktelappen og potensiell progresjon til nigrostriatalkretsen slik det er foreslått for PD. For det andre ble encefalitt lethargica-epidemien på 1920-tallet, som resulterte i at tusenvis av pasienter led av parkinsonisme i et kronisk stadium, historisk sett ansett som relatert til influensapandemien (H1918N1) fra 1. Selv om etiologien til encefalitt lethargica og relatert parkinsonisme fortsatt er ukjent.

På den annen side vet vi at betennelse kan spille en rolle som en del av patofysiologien til Parkinsons sykdom (dvs. virusinfeksjoner har blitt foreslått som en utløsende faktor); i denne sammenhengen hadde Parkinsons pasienter dessuten blitt vist høyere nivåer av koronavirusantistoffer i cerebrospinalvæsken (Fazzini et al. 1992). Derfor finnes det noen grunner til bekymring, men den nåværende bevisene angående SARSCoV-2-nevrotropisme og dens potensial til å produsere forsinkede nevrologiske effekter er begrenset.

Endelig uttalelse

Dr. Brundin:

Dr. Outeiro og Dr. Monje har gjort en fremragende jobb med å gjennomgå det raskt utviklende bildet av effektene av SARS-CoV-2 på sentralnervesystemet. Til tross for den korte historien siden COVID-19 dukket opp, er det tydelig at det ikke bare er en luftveissykdom, men at den påvirker flere organer og vev. Nervesystemet er dessverre blant dem, og dette er ikke direkte korrelert med alvorlighetsgraden av luftveissykdommen (Paterson et al. 2020). Forskningsfeltet COVID-19 utvikler seg i et halsbrekkende tempo, og nesten hver uke kommer det nye rapporter om foreløpige observasjoner av de akutte effektene på hjernen. Fra disse rapportene er én ting sikkert, nemlig at COVID-19 er assosiert med mange nevrologiske symptomer og mangler, hvorav noen, som omtalt ovenfor, ser ut til å være direkte relatert til immunresponsen mot viruset og andre som er sekundære til den komplekse karsykdommen som oppstår hos noen av de rammede pasientene. Vi håper åpenbart alle at nye behandlinger kan redusere den akutte skaden på hjernen. Topp forskningsprioriteringer må være å forstå hvilke pasienter som har størst sannsynlighet for å utvikle hjerneskader og hva de underliggende patogenetiske mekanismene er. Forhåpentligvis, etter hvert som vi får mer kunnskap på disse områdene, vil det være mulig å begrense hjerneskade, selv i en situasjon der det ikke finnes effektive antivirale medisiner.

I forbindelse med Parkinsons sykdom er det verdt å merke seg at både COVID-19 og prodromal Parkinsons sykdom ofte er assosiert med hyposmi. Som nevnt av Dr. Monje betyr ikke dette nødvendigvis at de deler noen underliggende mekanismer, og at hyposmi ved COVID-19 vil føre til økt risiko for Parkinsons sykdom eller en relatert nevrodegenerativ sykdom. Rapporter tyder faktisk på at hyposmien ved COVID-19 er reversibel i de fleste tilfeller (Moein et al. 2020), og at det kan skyldes skade på lukteepitelet (Kirschenbaum et al. 2020), selv om mer sentralt beliggende luktestrukturer ikke har blitt grundig studert. Det er tydelig at det er behov for flere studier for å avklare dette. Når det er sagt, har det blitt antydet at virus- og bakterieinfeksjoner kan få innpass i sentralnervesystemet via luktveien og muligens via inflammatoriske mekanismer som involverer oppregulering av det aggregeringsutsatte proteinet alfa-synuklein, noe som ville utløse f.eks. Parkinsons sykdom og Lewy-legeme-demens (Rey et al. 2018). I dyrestudier av andre virus (f.eks. det myggbårne enkelttrådet RNA-flaviviruset West Nile Virus), har infeksjonen vist seg å oppregulere alfa-synuklein. I slike situasjoner ser det ut til at alfa-synuklein begrenser virusinfeksjonen fordi mus som er nullmutanter av alfa-synuklein, er mer utsatt for å utvikle encefalitt enn villtype-kontrollmus (Beatman et al. 2015). Totalt sett er det et økende antall bevis for at alfa-synuklein har en rolle i immunforsvaret, og at infeksjoner kan være en risikofaktor for PD og andre synukleinopatier (Tulisiak et al. 2019). En annen bemerkelsesverdig sammenheng mellom PD og betennelsen som oppstår ved COVID-19 er at IL-6 og kynurenin-banen påvirkes under begge tilstander. En fersk rapport slår derfor fast at IL-6 er oppregulert og at kynurenin-banemetabolittene er endret ved COVID-19 (Thomas et al. 2020). På samme måte har det vist seg at IL-6 er forhøyet i serum hos PD-pasienter (Lindqvist et al. 2012), og en nylig artikkel i Bevegelsesforstyrrelser indikerer at endringer i kynurenin-metabolitter (f.eks. forhøyede kinolinsyrenivåer) forekommer ved PD og er assosiert med symptomalvorlighetsgraden (Heilman et al. 2020). Dermed kan overlappende inflammatoriske veier være aktive ved COVID-19 og PD, noe som reiser spørsmålet om COVID-19 kan utløse PD-patogenetiske mekanismer i hjernen. Til slutt antyder en nylig studie utført i kulturer av forskjellige celletyper avledet fra humane pluripotente stamceller at dopaminneuroner kan være spesielt utsatt (f.eks. sammenlignet med kortikale nevroner og mikroglia) for SARS-CoV-2-infeksjon, muligens relatert til at de uttrykker høye nivåer av ACE-reseptoren (Yang et al. 2020). Hvis dette også er tilfelle hos pasienter som har overlevd COVID19, kan man spekulere i at pasienter infisert med SARS-CoV-2 vil miste en delmengde av nigral dopaminneuroner og være mer utsatt for å utvikle fullverdig PD senere i livet.
Samlet sett, som uttalt av Dr. Outeiro og Dr. Monje, er det for tidlig å si om COVID-19-infeksjoner vil føre til en økning i bevegelsesforstyrrelser. Tidlig bevis tyder imidlertid på at dette kan være tilfelle, og det kliniske miljøet og forskningsmiljøet må være årvåkne og overvåke dette raskt fremvoksende området nøye. Ved å forstå de underliggende mekanismene kan det være mulig å raskt utvikle terapeutiske strategier som reduserer de nevrologiske konsekvensene av COVID-19.

Referanser:

Beatman, E., Massey, A., Shives, K., Burrack, K., Chamanian, M., Morrison, T., Beckham, J. (2015). Alfa-synuklein-ekspresjon begrenser RNA-virusinfeksjoner i hjernen. Journal of virology 90(6), 2767–82. https://dx.doi.org/10.1128/jvi.02949-15

Fazzini E, Fleming J, Fahn S. 1992. Cerebrospinalvæskeantistoffer mot koronavirus hos pasienter med Parkinsons sykdom. Mov Disord. 7:153–158.

Gomez-Pinedo U, Matias-Guiu J, Sanclemente-Alaman I, Moreno-Jimenez L, Montero-Escribano P, Matias-Guiu JA. Er hjernen et reservoarorgan for SARS2-CoV2? J Med Virol. 2020. mai 21;jmv.26046.

Heilman, P., Wang, E., Lewis, M., Krzyzanowski, S., Capan, C., Burmeister, A., Du, G., Galvis, M., Brundin, P., Huang, X., Brundin, L. (2020). Tryptofanmetabolitter er assosiert med symptomer og nigral patologi ved Parkinsons sykdom. Bevegelsesforstyrrelser: offisielt tidsskrift for Movement Disorder Society. https://dx.doi.org/10.1002/mds.28202

Kirschenbaum, D., Imbach, L., Ulrich, S., Rushing, E., Keller, E., Reimann, R., Frauenknecht, K., Lichtblau, M., Witt, M., Hummel, T., Steiger, P., Aguzzi, A., Frontzek, K. (2020). Inflammatorisk luktnevropati hos to pasienter med COVID-19. Lancet (London, England) 396(10245), 166. https://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31525-7

Lindqvist, D., Kaufman, E., Brundin, L., Hall, S., Surova, Y., Hansson, O. (2012). Ikke-motoriske symptomer hos pasienter med Parkinsons sykdom – korrelasjoner med inflammatoriske cytokiner i serum. PLoS ONE 7(10), e47387. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0047387

Lippi A, Domingues R, Setz C, Outeiro TF, Krisko A. SARS-CoV-2: Ved krysset mellom aldring og nevrodegenerasjon. Mov Disord. 2020. mai 24;35(5):716–20.

Moein, S., Hashemian, S., Tabarsi, P., Doty, R. (2020). Prevalens og reversibilitet av luktdysfunksjon målt psykofysisk i en kohort av COVID-19-pasienter. International Forum of Allergy & Rhinology. https://dx.doi.org/10.1002/alr.22680

Paterson RW, Brown RL, Benjamin L, Nortley R, Wiethoff S. PR, Levee V, Keddie S, Yong W, Trip SA, Foulkes AJM, Hotton G, Miller TD, Everitt AD, Carswell C, Davies NWS, Yoong M, Attwell D, Sreedharan J, Silber E, Schott JM, Chandratheva A, Perry RJ, Simister R, Checkley A, Longley N, Carletti F, Longley N, Farmer Th, Longley N, Farmer MP, Spillane J, Howard R, Vincent A, Werring DJ, Hoskote C, Jäger HR, Manji H, Zandi MS, UCL Queen Square National Hospital for Neurology and Neurosurgery COVID-19 Study Group. 2020. Det nye spekteret av COVID-19-nevrologi: kliniske, radiologiske og laboratoriefunn. Brain. 2–37.

Rábano-Suárez P, Bermejo-Guerrero L, Méndez-Guerrero A, Parra-Serrano J, Toledo-Alfocea D, Sánchez-Tejerina D, Santos-Fernández T, Folgueira-López MD, Gutiérrez-Gutiérsorez-Garnacía de la B. J, Benito-León J. 2020. Generalisert myoklonus i COVID-19. Nevrologi. 10.1212/WNL.0000000000009829.

Rey, N., Wesson, D., Brundin, P. (2018). Luktelappen som inngangspunkt for prionlignende forplantning ved nevrodegenerative sykdommer. Neurobiology of Disease 109 (del B), 226–248. https://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2016.12.013

Romero-Sánchez CM, Díaz-Maroto I, Fernández-Díaz E, Sánchez-Larsen Á, Layos-Romero A, García-García J, González E, Redondo-Peñas I, Perona-Moratalla AB, Del Valle-Pérez-Ferez B J, Gracia-Vilaar, Gracia L. I, Monteagudo M, Palao M, Palazón-García E, Alcahut-Rodríguez C, Sopelana-Garay D, Moreno Y, Ahmad J, Segura T. 2020. Nevrologiske manifestasjoner hos sykehusinnlagte pasienter med COVID-19: ALBACOVID-registeret. Nevrologi. 10.1212/WNL.0000000000009937.

Thomas, T., Stefanoni, D., Reisz, J., Nemkov, T., Bertolone, L., Francis, R., Hudson, K., Zimring, J., Hansen, K., Hod, E., Spitalnik, S., D'Alessandro, A. (2020). COVID-19-infeksjon endrer kynurenin- og fettsyremetabolismen, korrelert med IL-6-nivåer og nyrestatus JCI Insight 5(14)https://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.140327

Tulisiak, C., Mercado, G., Peelaerts, W., Brundin, L., Brundin, P. (2019). Kan infeksjoner utløse alfa-synukleinopatier? Fremskritt innen molekylærbiologi og translasjonsvitenskap 168(), 299–322. https://dx.doi.org/10.1016/bs.pmbts.2019.06.002

Whittaker A, Anson M, Harky A. 2020. Nevrologiske manifestasjoner av COVID-19: En systematisk oversikt og aktuell oppdatering. Acta Neurol Scand. 142:14–22.

Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Strukturelt grunnlag for gjenkjennelse av SARS-CoV-2 av menneskelig ACE2 i full lengde. Vitenskap. 2020 Mar 27;367(6485):1444–8.

Yang, L., Han, Y., Nilsson-Payant, B., Gupta, V., Wang, P., Duan, X., Tang, X., Zhu, J., Zhao, Z., Jaffré, F., Zhang, T., Kim, T., Harschnitz, O., Redmond, D., Liji, C, C, Houghton, S. Guttikonda, S., Bram, Y., Nguyen, D., Cioffi, M., Chandar, V., Hoagland, D., Huang, Y., Xiang, J., Wang, H., Lyden, D., Borczuk, A., Chen, H., Studer, L., Pan, F., Ho, D., TenOever, R., T. S. (2020). En plattform basert på humane pluripotente stamceller for å studere SARS-CoV-2-tropisme og modellere virusinfeksjon i humane celler og organoider. Cell stem cell 27(1), 125-136.e7. https://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2020.06.01