LRRK2 ved idiopatisk Parkinsons sykdom

Dato: mars 2019
Utarbeidet av SIC-medlem: Lorraine V. Kalia, lege, PhD
Forfattere: J. Timothy Greenamyre, lege, PhD; Andrew West, PhD; Connie Marras, lege, PhD
Redaktør: Stella M. Papa, lege

Omtrent 10 % av tilfellene av Parkinsons sykdom (PD) er forårsaket av enkeltgenmutasjoner. Av disse er den vanligste årsaken til autosomal dominant PD en mutasjon av Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), som står for omtrent 3 % av PD-tilfellene. Selv om det generelt antas at patogene mutasjoner i LRRK2 gir en toksisk funksjonsforsterkning – økt LRRK2-kinaseaktivitet – som er sterkt involvert i patogenesen, er rollen til villtype LRRK2 i idiopatisk PD (iPD), som står for 90 % av tilfellene, mindre klar. Nå som LRRK2-hemmere er på vei inn i kliniske studier, ba vi eksperter på feltet om å diskutere rollen til LRRK2 i iPD på fenotypisk nivå (Dr. Marras) og på molekylært nivå (Dr. West og Dr. Greenamyre).

Dr. Marras

Forutsatt at kliniske trekk ved Parkinsons sykdom gjenspeiler den underliggende biologiske prosessen, kan fenotypiske likheter eller forskjeller mellom iPD og LRRK2-assosiert Parkinsons sykdom gi innsikt i det underliggende biologiske forholdet mellom de to gruppene. Uansett ville det være nyttig for både klinikere og kliniske forskere om kliniske ledetråder til tilstedeværelsen av en LRRK2-mutasjon ble identifisert. Dette vil snart bli relevant for praksis når LRRK2-spesifikke terapier kommer til kliniske studier.

I en systematisk gjennomgang av rapporter som gir klinisk informasjon på individnivå om 724 individer med LRRK2-mutasjoner rapportert i litteraturen, ble det funnet en klinisk fenotype forenlig med iPD, med sen debut hos de fleste, god respons på levodopa og felles utvikling av motoriske fluktuasjoner og dyskinesier (Trinh et al., 2018). De kliniske fenotypene til LRRK2 PD og iPD har blitt direkte sammenlignet i flere studier. I disse studiene har LRRK2 PD vist seg å ha en fenotype som i stor grad overlapper den til iPD, men med noen forskjeller som kan oppdages på gruppenivå. LRRK2 G2019S-mutasjonsbærere har blitt rapportert å ha lavere motoriske Unified Parkinson's disease Rating Scale-score enn iPD (Marras et al., 2016; Ben Romdhan et al., 2018), lavere depresjonsscore (Marras et al., 2016) og bedre luktidentifisering (Marras et al., 2016) etter justering for sykdomsvarighet, noe som tyder på en mer godartet fenotype. Noe overraskende, gitt disse funnene, er imidlertid at gruppen med LRRK2-mutasjoner hadde en høyere andel av postural instability gait disorder (PIGD)-fenotype enn de med iPD (Marras et al., 2016). Det samme ble funnet i en studie begrenset til individer med tidlig debuterende PD (Alcalay et al., 2009).

Generaliseringer knyttet til fenotypen til LRRK2-assosiert PD kan være for forenklede, ettersom de kliniske trekkene kan variere avhengig av mutasjon. En sammenligning av rapporterte R1441- og G2019S-mutasjoner antydet at motoriske fluktuasjoner kan være vanligere hos sistnevnte, men fortsatt vanlig hos begge (Trinh et al., 2018). Individer med G2385R-risikovariantene har vist seg å ha større motorisk alvorlighetsgrad enn iPD- eller G2019S LRRK2 PD for en gitt sykdomsvarighet. Resultater fra flere studier tyder på at raskere sykdomsprogresjon, målt ved motoriske poengsummer eller fremveksten av motoriske komplikasjoner, kan være mer aggressiv når det gjelder å manifestere bærere av risikovarianter som er vanlige i asiatiske populasjoner (Gao et al., 2013; Oosterveld et al., 2015). En nylig metaanalyse av asiatiske kasus-kontrollstudier av G2385R-variantbærere sammenlignet med ikke-bærere replikerte imidlertid ikke disse observasjonene på motorisk alvorlighetsgrad, og konkluderte med en i stor grad overlappende fenotype med iPD (Di et al., 2018). Motstridende funn kan delvis relateres til populasjonsstratifisering, med regional variasjon i genetiske og miljømessige påvirkninger på fenotypen. I tillegg kan metodologiske begrensninger i studiene, inkludert ulike metoder for evaluering av tilfeller og kontrollpersoner, forklare variasjonen i resultatene. På dette tidspunktet mangler det bevis for viktige fenotypiske forskjeller mellom LRRK2-mutasjoner.

Det er av betydelig interesse å vite om ikke-motoriske trekk relatert til iPD kan forutsi fremveksten av motorisk parkinsonisme hos individer som bærer LRRK2-mutasjoner. I så fall kan det være en mulighet til å gripe inn med PD-forebyggende strategier i denne høyrisikogruppen. Å identifisere slike individer blir stadig mer relevant etter hvert som kliniske studier rettet mot LRRK2-kinaseaktivitet starter. Lavere RBDSQ-score og bedre luktesans hos individer med LRRK2-mutasjoner sammenlignet med iPD (Marras et al., 2016) reiser imidlertid hypotesen om at ikke-motoriske trekk kan være mindre prediktive for fremtidige motoriske manifestasjoner ved LRRK2 G2019S PD enn ved iPD. Vi mangler for øyeblikket longitudinelle studier som undersøker sammenhengen mellom fenotypiske trekk hos ikke-manifesterende bærere og fremtidig utvikling av PD.

Den foregående diskusjonen tar kun for seg forholdet mellom LRRK2-mutasjoner og en klinisk fenotype av PD. Dramatisk patologisk heterogenitet innenfor en enkelt familie som bærer LRRK2 R1441C-mutasjoner har blitt rapportert tidligere, alt fra typisk Lewy-kroppspatologi til tau-positive nevrofibrillære tangles til uspesifikk nigral degenerasjon (Wszolek et al., 2004). Til tross for den patologiske heterogeniteten ble den kliniske fenotypen rapportert å være typisk for iPD for det meste, med en supranukleær blikkparese hos bare én av de fire patologisk undersøkte individene. Flere grupper har screenet kohorter av patologisk påvist PSP og MSA (Sanchez-Contreras et al., 2017) eller klinisk diagnostisert atypisk parkinsonisme (Tan et al., 2006) og funnet en svært lav frekvens av LRRK2-varianter.

Samlet sett antyder litteraturen at selv om det kan være noen forskjeller i fenotype på gruppenivå som kan oppdages når et stort antall individer studeres, er det på individnivå ikke mulig å identifisere en distinkt fenotype som tyder på en LRRK2-mutasjon. Å identifisere individer med LRRK2-mutasjoner vil snart bli viktig, ettersom kliniske studier som er direkte rettet mot LRRK2-aktivitet igangsettes og LRRK2-mutasjonsbærere registreres. Internasjonale identifikasjonsarbeid begynner å bli organisert, med uselektert genetisk testing av pasienter med PD som identifikasjonsstrategi. Denne uselekterte tilnærmingen er logisk med tanke på den uspesifikke og heterogene fenotypen til LRRK2 PD.

Dr. West

LRRK2 er knyttet til iPD på flere måter, der hver kobling antyder tilstedeværelsen av en underpopulasjon av iPD der LRRK2 kan bidra mer betydelig til sykdom enn i andre (de fleste) tilfeller av iPD.

For det første finnes det minst seks kjente patogene (store effektmutasjoner) som mangler full livstidspenetrans for utvikling av Parkinsons sykdom. På grunn av mangelen på full penetrans av LRRK2-mutasjoner, har mange Parkinsons sykdomspasienter blitt identifisert med patogene LRRK2-mutasjoner som ikke har en familiehistorie med sykdom. I disse "sporadiske" tilfellene av sykdom er LRRK2 utvetydig en viktig bidragsyter til sykdomsmottakelighet. Vi vet imidlertid ikke om LRRK2 er viktig for sykdomsprogresjon hos LRRK2-mutasjonsbærere som allerede har sykdom, en nyanse som kan ha kritisk betydning for suksess eller fiasko av LRRK2-målrettede terapier.

For det andre kommer en sammenheng mellom iPD og LRRK2 fra genetiske assosiasjonsstudier med vanlige genetiske varianter som ikke er patogene i seg selv. PD er vanligvis ikke en arvelig sykdom og har mindre av en genetisk komponent enn mange andre nevrologiske sykdommer. Likevel deler LRRK2 en liten del av den vanlige genetiske mottakeligheten som ligger til grunn for iPD. Hos individer som bærer PD-assosierte varianter i LRRK2, kan betydningen av LRRK2-dysfunksjon være høyere i disse iPD-tilfellene enn i andre iPD-tilfeller.

For det tredje har biomarkørstudier i biofluider, hjernevev og immunceller fremhevet muligheten for at LRRK2 er overaktiv i en underpopulasjon av iPD. Imidlertid kan endringer i sykdommen være vanskelige å tolke; for eksempel beskyttende responser som senere omdannes til skadelige responser, eller endringer som er reaksjonære og mangler konsekvens for sykdomsprogresjon.

Med disse forbeholdene i tankene antyder hver av disse koblingene mellom LRRK2 og iPD tilstedeværelsen av en underpopulasjon av iPD der LRRK2 er viktigere i sykdom enn i andre iPD-tilfeller. Dermed vil LRRK2-målrettede terapier best brukes på grupper av iPD-tilfeller med én eller flere direkte genetiske og/eller biokjemiske koblinger til sykdom.

Dr. Greenamyre

Rollen til villtype LRRK2 i iPD har vært ukjent, i stor grad fordi LRRK2 er et protein med lav forekomst, og aktiviteten har vært umulig å analysere med celleoppløsning. Vi utviklet en ny nærhetsanalyse for LRRK2 med evnen til å bestemme aktivitet celle for celle (Di Maio et al., 2018). Vi rapporterte nylig at i hjerner fra individer med iPD-villtype (ikke-mutert) var LRRK2 unormalt aktivert i dopaminneuroner, og dette korrelerte med fosforylering av substratet, Rab10. Dessuten ble denne nigrostriatale neuron-LRRK2-aktiveringen (økt kinaseaktivitet) reprodusert i to gnagermodeller: rotenon-rotte og virusmediert α-synuklein-overuttrykk.

Hva har iPD, rotenonmodellen og α-synuklein-overekspresjon til felles som kan forårsake LRRK2-aktivering? En mulighet er at de alle er assosiert med oksidativt stress. For å teste om oksidative mekanismer er ansvarlige, ble cellene behandlet med fysiologiske konsentrasjoner av H2O2 og analysert for LRRK2-aktivering. Vi fant at H2O2 aktiverte LRRK2, og dette ble forhindret ved samtidig behandling med antioksidanten α-tokoferol. Det ser derfor ut til at oksidativt stress kan aktivere LRRK2-kinaseaktivitet.

Hva er de nedstrøms konsekvensene av avvikende LRRK2-aktivitet? LRRK2 har blitt implisert i endosomal, lysosomal og autofagisk funksjon. I et arbeid som er sendt inn for publisering, katalogiserte og karakteriserte vi først de endolysosomale og autofagiske defektene i nigrostriatale dopaminneuroner fra iPD-pasienter. Deretter viste vi at hver av disse defektene ble reprodusert i rotenon-rottemodellen. Til slutt fant vi at systemisk behandling av rotenon-rotter med en hjerne-penetrerende LRRK2-kinasehemmer forhindret alle avvikene som ble funnet i iPD-hjernene.

Samlet sett indikerer disse resultatene at (i) LRRK2 aktiveres i iPD av oksidative mekanismer; (ii) avvikende LRRK2-aktivitet fører til endolysosomale og autofagiske defekter og patologisk akkumulering av α-synuklein; og (iii) alle disse abnormalitetene forhindres av LRRK2-kinasehemming.

Publikasjonen vår om LRRK2-aktivering viste at behandling av rotter med plantevernmiddelet rotenon aktiverer LRRK2 – og yrkesmessig eksponering for rotenon er en risikofaktor for PD. Derfor lurte vi på om aktivering av LRRK2 er en vanlig mekanisme for miljøgifter knyttet til PD-risiko. I en annen studie som forberedes for publisering, fant vi at, i likhet med rotenon, aktiverer også de PD-relaterte miljøgiftene paraquat og trikloretylen (TCE).

Oppsummert finnes det sterke bevis for at villtype LRRK2 spiller en sentral rolle i patogenesen til iPD. I denne sammenhengen er det grunn til å være optimistisk med tanke på at bruken av LRRK2-målrettede terapier kan ha nytteverdi langt utover de 3 % av tilfellene som er forårsaket av LRRK2-mutasjoner.

Referanser

Alcalay RN, Mejia-Santana H, Tang MX, et al. Motorisk fenotype hos LRRK2 G2019S-bærere ved Parkinsons sykdom med tidlig debut. Arch Neurol 2009;66:1517-1522.

Ben Romdhan S, Farhat N, Nasri A, et al. LRRK2 G2019S Parkinsons sykdom med mer benign fenotype enn idiopatisk. Acta Neurol Scand 2018;138:425-431.

Di W, Zeng Z, Li J, et al. Sammenhengen mellom LRRK2 G2385R og fenotypen av Parkinsons sykdom i den asiatiske befolkningen: en metaanalyse av sammenlignende studier. Parkinson's Disease 2018;2018:3418306.

Di Maio R, Hoffman EK, Rocha EM, et al. LRRK2-aktivering ved idiopatisk Parkinsons sykdom. Sci Transl Med. 2018;10:eaar5429.

Gao C, Pang H, Luo XG, et al. LRRK2 G2385R-variantbærere av kvinnelig Parkinsons sykdom er mer utsatt for motoriske fluktuasjoner. J Neurol 2013;260:2884-2889.

Marras C, Alcalay RN, Caspell-Garcia C, et al. Motorisk og ikke-motorisk heterogenitet ved LRRK2-relatert og idiopatisk Parkinsons sykdom. Movement Disorders 2016;31:1192-1202.

Oosterveld LP, Allen JC, Jr., Ng EY, et al. Større motorisk progresjon hos pasienter med Parkinsons sykdom som bærer LRRK2-risikovarianter. Nevrologi 2015;85:1039-1042.

Sanchez-Contreras M, Heckman MG, Tacik P, et al. Studie av LRRK2-variasjon i tauopati: Progressiv supranukleær parese og kortikobasal degenerasjon. Movement Disorders 2017;32:115-123.

Tan EK, Skipper L, Chua E, et al. Analyse av 14 LRRK2-mutasjoner i Parkinsons pluss-syndromer og Parkinsons sykdom med sen debut. Movement Disorders 2006;21:997-1001.

Trinh J, Zeldenrust FMJ, Huang J, et al. Genotype-fenotype-forhold for Parkinsons sykdomsgenene SNCA, LRRK2, VPS35: MDSGene systematisk oversikt. Movement Disorders 2018;33:1857-1870.

Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Tsuboi Y, et al. Autosomal dominant parkinsonisme assosiert med variabel synuclein- og tau-patologi. Nevrologi 2004;62:1619-1622.