Kognitiv svekkelse ved multippel systematrofi

Dato: april 2020
Utarbeidet av SIC-medlem: Han-Lin Chiang, MD
Forfattere: Shunsuke Koga, MD, PhD; Takayoshi Shimohata, MD, PhD; Gregor Wenning, MD, PhD, MSc
Redaktør: Un Jung Kang, MD

Introduksjon

Multippel systematrofi (MSA) er en ødeleggende nevrodegenerativ sykdom med debut i voksen alder, med de kombinerte kjennetegnene autonom svikt, parkinsonisme, cerebellar dysfunksjon og pyramideformede tegn av ulik grad. Konsensusdiagnostiske kriterier for MSA anser demens som et ikke-støttende trekk.¹Nyere studier antyder imidlertid at kognitiv svikt kan være en del av de presenterende trekkene ved MSA, og at den kan oppstå selv før de motoriske symptomene debuterer. For å øke bevisstheten om dette ofte oversette kliniske trekket ved MSA, har vi bedt tre eksperter, dr. Koga, professor Shimohata og professor Wenning, om å diskutere de kliniske kjennetegnene, diagnosen og patofysiologien til kognitiv svikt ved MSA. (Forfatterne er oppført i alfabetisk rekkefølge)  

Hvor vanlig er mild kognitiv svikt eller demens hos pasienter med MSA? Kan det sees på som et tidlig symptom på sykdommen? 

Dr. Koga
Basert på de nåværende kliniske diagnostiske kriteriene for multippel systematrofi (MSA), er demens et av de ikke-støttende trekkene for MSA-diagnosen. Imidlertid kan en undergruppe av pasienter med MSA presentere seg med mild kognitiv svikt.^{1, 2} Hyppigheten av kognitiv svikt ved MSA varierer mellom studier. I tilfeller bekreftet av obduksjon varierer den fra 20 % til 37 %.^3-7 b) Vi rapporterte tidligere at 33 av 102 MSA-pasienter (32 %) hadde kognitiv svikt; imidlertid viste bare én pasient kognitiv svikt som et initialt symptom.⁶ En nylig retrospektiv studie viste at 32 av 160 pasienter (20 %) hadde kognitiv svikt, som i gjennomsnitt oppsto 4.1 år etter sykdomsdebut.⁷ 

Det bør bemerkes at komorbide patologier, som Alzheimers sykdom, Lewy body sykdom, hippocampus sklerose og cerebrovaskulær sykdom, potensielt kan forårsake demens. I slike tilfeller kan kognitiv svikt presenteres som et tidlig symptom. Selv om det er sjeldent, kan frontotemporal lobær degenerasjon assosiert med α-synuklein (FTLD-synuklein) utvikle demens som et tidlig symptom på sykdommen. FTLD-synuklein er en ekstrem variant av MSA, karakterisert ved alvorlig frontotemporallappsatrofi og en rekke neuronale cytoplasmatiske inklusjoner i det limbiske systemet.⁸ Bortsett fra denne sjeldne varianten, regnes ikke kognitiv svikt som et tidlig trekk ved MSA. 

Prof. Shimohata
Basert på en omfattende evidensbasert gjennomgang antyder Neuropsychology Task Force of the MDS Multiple System Atrophy (MODIMSA) Study Group at kognitiv svikt er tilstede hos pasienter med multippel systematrofi (MSA) oftere enn tidligere antatt.²Tidligere studier har rapportert at kognitiv svikt hos pasienter med MSA korrelerer med sykdomsvarigheten.⁹, alvorlig motorisk funksjonshemming¹⁰og kardiovaskulær dysautonomi^{10, 11}Vi viste også at svekkelse av global kognitiv funksjon (MMSE-score) var relatert til lang sykdomsvarighet, global uførhet på grunn av sykdom (høye UMSARS del 1- og del 4-score) og autonom dysfunksjon (høyt resturinvolum og kort CVRR).¹². 
Interessant nok er MSA-pasienter med tidlig kognitiv svikt beskrevet¹³, og hos noen pasienter har den kognitive svekkelsen gått forut for motorisk svekkelse¹¹.

Professor Wenning
Mild kognitiv svikt er rapportert hos opptil 40 % av MSA-pasienter.^{6, 14} og kan også forekomme i tidlig stadium av sykdommen. Likevel er alvorlig kognitiv nedgang som forstyrrer dagliglivet betydelig uvanlig ved MSA.

a) Hvilket kognitivt domene er mest sannsynlig påvirket hos pasienter med MSA? b) Hva mener du er den mest passende nevropsykiatriske testen for å oppdage kognitiv svikt hos MSA-pasienter? c) Er det forskjellige mønstre av kognitiv svikt mellom MSA-P- og MSA-C-pasienter? 

Dr. Koga
a) Flere kognitive domener kan påvirkes, men den frontal-eksekutive funksjonen er mest sannsynlig svekket ved MSA, noe som ligner på progressiv supranukleær parese.^{2, 6, 10, 15} 
b) Montreal Cognitive Assessment (MoCA) og Mini-Mental State Examination (MMSE) brukes ofte til å screene global kognitiv svikt ved demens så vel som andre nevrodegenerative sykdommer. For Parkinsons sykdom var MoCA mer sensitiv for å oppdage mild nedgang, spesielt eksekutiv dysfunksjon, enn MMSE.^{16, 17} Disse testene har også blitt brukt på MSA-pasienter. Selv om en MSA-spesifikk screeninggrense <27 på MMSE kan være nyttig,¹⁸ MoCA ser ut til å være mer følsom for å oppdage mild kognitiv nedgang.¹⁹ Mattis Dementia Rating Scale er også nyttig for å vurdere generell kognitiv funksjon ved MSA, men den tar mye lengre tid enn MoCA eller MMSE, så MoCA er den mest passende testen for å screene kognisjon hos MSA-pasienter.
c) Dette er et vanskelig spørsmål fordi den underliggende patologien bak kognitiv svikt ved MSA fortsatt er vanskelig å finne. Det er mulig å anta at MSA-P mer sannsynlig kan utvikle subkortikal kognitiv svikt, mens MSA-C mer sannsynlig kan vise kognitive underskudd av lillehjernen. Flere studier rapporterte ingen signifikant forskjell i hyppigheten og profilen av kognitiv svikt mellom MSA-P og MSA-C.^{6, 20} mens andre viste andre mønstre.^{21, 22} Ytterligere studier er nødvendige for å avklare korrelasjonen mellom MSA-subtyper og profilen av kognitiv svikt.

Prof. Shimohata
Vi har tidligere vist at kognitiv svikt og frontallapssvikt ofte ble observert hos 17 pasienter med sannsynlig MSA (henholdsvis 31.3 og 26.7%).²³Dette funnet støtter den tidligere observasjonen om at svekkelsen i kognitiv funksjon eller frontallapsfunksjon er en distinkt klinisk presentasjon av MSA.^{9, 22}Derfor er den passende nevropsykiatriske testen en test for å oppdage frontal dysfunksjon, som prosesseringshastighet og oppmerksomhet/eksekutive funksjoner. Det har blitt rapportert at pasienter med MSA-P viser mer alvorlige og mer utbredte kognitive dysfunksjoner enn pasienter med MSA-C.²².

Professor Wenning
Lette til moderate underskudd involverer ofte eksekutive funksjoner og verbal hukommelse. Det finnes flere nevropsykiatriske tester for å evaluere kognisjon ved MSA. Noen tester (MMSE, Frontal Assessment Battery, MoCA) er nyttige som screeningtester. I motsetning til dette er CERAD-plus testbatteriet en omfattende test som vurderer global kognisjon, objektnavngivning, verbal hukommelse, konstruktive evner, figurativ hukommelse, semantisk og fonologisk ordflyt, psykomotorisk hastighet og kognitiv fleksibilitet. Selv om sammenlignende studier som er utført på kognitiv svikt i begge motoriske subtyper rapporterte heterogene resultater.^{20, 22, 24} , totalt sett er de kognitive profilene i MSA-P og MSA-C like.

Hva er kjent om patofysiologien (og mulig behandling) for kognitiv svikt ved MSA? 

Dr. Koga
De hjerneområdene som er ansvarlige for kognitiv svikt kan variere avhengig av de berørte kognitive domenene. Basert på bildediagnostiske studier har det blitt foreslått at prefrontallappen, hjernens hvite substans, subkortikale strukturer og lillehjernen er involvert.^{12, 22, 25, 26} For eksempel korrelerte Frontal Assessment Battery-skårer negativt med periventrikulære og dype hvite substans-lesjoner, noe som tyder på at frontal dysfunksjon ved MSA kan forklares med degenerasjon av cerebral hvit substans.¹² Volumreduksjonen i den bakre lillehjernen var korrelert med MoCA-skårer, noe som tyder på at den bakre lillehjernen og lillehjernen-til-korteks-kretsen også spiller en rolle i kognitiv svikt ved MSA.²⁶  
Det finnes ingen overbevisende nevropatologiske studier som kan forklare de hjerneområdene som er ansvarlige for kognitiv svikt ved MSA. Lewy-legeme-lignende nevronale cytoplasmatiske inklusjoner i neocortex og nevronale inklusjoner i det limbiske systemet har blitt foreslått, men sammenhengen mellom den patologiske byrden og kognitiv svikt er ikke avklart.^4-6

Prof. Shimohata
En tidligere studie viste at MSA-pasienter med kognitiv svikt hadde en større belastning av neuronale cytoplasmatiske inklusjoner i gyrus dentatus enn pasienter uten kognitiv svikt.⁶Selv om flere kliniske studier har blitt utført, er det uheldig at den terapeutiske effekten for kognitiv svikt ved MSA ikke er undersøkt tilstrekkelig. Fremtidige studier må avgjøre om terapier som er rettet mot α-synuklein forbedrer kognitiv svikt ved MSA.

Professor Wenning
De patofysiologiske mekanismene er fortsatt uklare. Det antydes at underliggende degenerasjon av basalganglier og sekundært forstyrrede striato-pallido-thalamokortikale kretser spiller en viktig rolle i utviklingen av kognitive underskudd.^{2, 27}Frem til nå finnes det ingen terapi som kan forbedre kognitive funksjoner.

Sammendrag
Mild kognitiv dysfunksjon er ikke uvanlig hos pasienter med MSA og er mer sannsynlig å utvikle hos pasienter med lengre sykdomsvarighet, men kan sjelden presentere seg som et initialt symptom. I likhet med andre parkinsonske lidelser er den frontale-eksekutive funksjonen oftest involvert, men alvorlig kognitiv nedgang som kompromitterer dagliglivet er uvanlig. Ytterligere forskning er nødvendig for å bestemme patofysiologien og behandlingen for kognitiv dysfunksjon ved MSA.

Referanser
1. Gilman S, Wenning GK, Low PA, et al. Andre konsensusuttalelse om diagnosen multippel systematrofi. Nevrologi 2008;71:670-676.
2. Stankovic I, Krismer F, Jesic A, et al. Kognitiv svikt ved multippel systematrofi: en posisjonsuttalelse fra Neuropsychology Task Force i MDS Multiple System Atrophy (MODIMSA) studiegruppen. Mov Disord 2014;29:857-867.
3. Wenning GK, Tison F, Ben Shlomo Y, Daniel SE, Quinn NP. Multippel systematrofi: en gjennomgang av 203 patologisk bekreftede tilfeller. Mov Disord 1997;12:133-147.
4. Cykowski MD, Coon EA, Powell SZ, et al. Utvidelse av spekteret av nevronal patologi ved multippel systematrofi. Brain 2015;138:2293-2309.
5. Homma T, Mochizuki Y, Komori T, Isozaki E. Hyppige globulære nevrale cytoplasmatiske inklusjoner i den mediale temporale regionen som et mulig karakteristisk trekk ved multippel systematrofi med demens. Neuropathology 2016;36:421-431.
6. Koga S, Parks A, Uitti RJ, et al. Profil av kognitiv svikt og underliggende patologi ved multippel systematrofi. Mov Disord 2017;32:405-413.
7. Miki Y, Foti SC, Asi YT, et al. Forbedring av diagnostisk nøyaktighet ved multippel systematrofi: en klinisk-patologisk studie. Brain 2019.
8. Aoki N, Boyer PJ, Lund C, et al. Atypisk multippel systematrofi er en ny subtype av frontotemporal lobær degenerasjon: frontotemporal lobær degenerasjon assosiert med alfa-synuklein. Acta Neuropathol 2015;130:93-105.
9. Chang CC, Chang YY, Chang WN, et al. Kognitive underskudd ved multippel systematrofi korrelerer med frontal atrofi og sykdomsvarighet. Eur J Neurol 2009;16:1144-1150.
10. Brown RG, Lacomblez L, Landwehrmeyer BG, et al. Kognitiv svikt hos pasienter med multippel systematrofi og progressiv supranukleær parese. Brain 2010;133:2382-2393.
11. Kitayama M, Wada-Isoe K, Irizawa Y, Nakashima K. Vurdering av demens hos pasienter med multippel systematrofi. Eur J Neurol 2009;16:589-594.
12. Hatakeyama M, Sato T, Takahashi T, et al. Prediktorer for kognitiv svikt ved multippel systematrofi. J Neurol Sci 2018;388:128-132.
13. Konagaya M, Sakai M, Matsuoka Y, Konagaya Y, Hashizume Y. Multippel systematrofi med bemerkelsesverdig frontallapsatrofi. Acta Neuropathol 1999;97:423-428.
14. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, et al. Når DLB, PD og PSP utgir seg for å være MSA: en obduksjonsstudie av 134 pasienter. Neurology 2015;85:404-412.
15. Fiorenzato E, Antonini A, Wenning G, Biundo R. Kognitiv svekkelse i multippel systematrofi. Mov Disord 2017;32:1338-1339.
16. Hoops S, Nazem S, Siderowf AD, et al. Gyldigheten av MoCA og MMSE i deteksjon av MCI og demens ved Parkinsons sykdom. Neurology 2009;73:1738–1745.
17. Dalrymple-Alford JC, MacAskill MR, Nakas CT, et al. MoCA: velegnet screening for kognitiv svikt ved Parkinsons sykdom. Neurology 2010;75:1717-1725.
18. Auzou N, Dujardin K, Biundo R, et al. Diagnostisering av demens ved multippel systematrofi ved å anvende Movement Disorder Societys diagnostiske kriterier for Parkinsons sykdomsdemens. Parkinsonism Relat Disord 2015;21:1273-1277.
19. Fiorenzato E, Weis L, Falup-Pecurariu C, et al. Ytelse basert på Montreal Cognitive Assessment (MoCA) og Mini-Mental State Examination (MMSE) ved progressiv supranukleær parese og multippel systematrofi. J Neural Transm (Wien) 2016;123:1435-1442.
20. Siri C, Duerr S, Canesi M, et al. En tverrsnitts multisenterstudie av kognitive og atferdsmessige trekk hos pasienter med multippel systematrofi av parkinson- og cerebellartypen. J Neural Transm (Wien) 2013;120:613-618.
21. Kawahara Y, Ikeda Y, Deguchi K, et al. Samtidig vurdering av kognitive og affektive funksjoner ved multippel systematrofi og kortikal cerebellar atrofi i forhold til datastyrte berøringspanelscreeningtester. J Neurol Sci 2015;351:24-30.
22. Kawai Y, Suenaga M, Takeda A, et al. Kognitive svekkelser ved multippel systematrofi: MSA-C vs MSA-P. Nevrologi 2008;70:1390-1396.
23. Kawamura K, Shimohata T, Nakayama H, Tomita M, Ozawa T, Nishizawa M. Faktorer som påvirker kognitiv funksjon hos pasienter med multippel systematrofi. Mov Disord 2010;25:2891-2892.
24. Stanzani-Maserati M, Gallassi R, Calandra-Buonaura G, et al. Kognitive og søvnmessige trekk ved multippel systematrofi: oversikt og prospektiv studie. Eur Neurol 2014;72:349-359.
25. Fiorenzato E, Weis L, Seppi K, et al. Hjernestrukturprofil hos pasienter med multippel systematrofi med kognitiv svikt. J Neural Transm (Wien) 2017;124:293-302.
26. Yang H, Wang N, Luo X, et al. Cerebellar atrofi og dens bidrag til motorisk og kognitiv ytelse ved multippel systematrofi. Neuroimage Clin 2019;23:101891.
27. Brown RG, Marsden CD. «Subkortikal demens»: nevropsykologiske bevis. Nevrovitenskap 1988;25:363–387.