Immunterapier ved Parkinsons sykdom

Dato: februar 2017
Forfattere: Howard E. Gendelman, MD, Martin Ingelsson, Vladimir Kostić, MD, PhD, Leonidas Stefanis, MD, PhD
Redaktører: Michael S. Okun, lege, og Stella M. Papa, lege

Forholdet mellom immunsystemet og patogenesen til Parkinsons sykdom (PS), og spesielt alfa-synuklein (α-syn), har vært fokus for intens forskningsinnsats over mange år. Denne sammenhengen har nylig kommet i forgrunnen av interesse i PD-miljøet, ettersom de første kliniske studiene av PD som bruker immuniseringsstrategier mot α-syn har startet. De tilsynelatende oppmuntrende resultatene fra lignende strategier rettet mot beta-amyloid (Aβ) ved Alzheimers sykdom (AD) har ansporet interessen ytterligere, og utover til ulike strategier for immunologiske behandlinger ved PD. Vi har bedt to eksperter på feltet – Dr. Howard Gendelman og Dr. Martin Ingelsson – om å kommentere disse problemstillingene. Dr. Vladimir Kostić har gitt en ytterligere kommentar fra et klinisk perspektiv.

Gitt de mange mediatorene av immunresponsene som tilsynelatende er involvert i PD-patogenesen, hvilke komponenter har blitt identifisert som spesifikke mål for immunterapier?

Howard Gendelman: Som vi alle erkjenner, finnes det ennå ingen måter å reparere nevralskader ved Parkinsons sykdom. Nåværende terapeutiske metoder er verken kurative eller beskyttende. Ingen av dem stopper den progressive nigrostriatale degenerasjonen eller den mer utbredte degenerasjonen som er ansvarlig for mange av de svekkende ikke-motoriske symptomene på sykdommen. De viktigste patologiske kjennetegnene på sykdommen inkluderer intranevronale Lewy-legemer (LB), betennelse og oksidativt stress. Økt antall aktiverte mikroglia omgir områder med dopaminerg nevrontap. Hvorvidt immunkontrollen av hjernens mikromiljø utøver sine effekter indirekte, via mikroglia, eller direkte på nevronceller, er et debattemne. Uansett representerer transformasjon av det adaptive immunsystemet, basert på B- og T-celleresponser, en levedyktig terapeutisk tilnærming.

Det er mange ubesvarte spørsmål: Hvordan kan man forbedre nigral nevronfunksjon ved å endre de funksjonelle aktivitetene til det medfødte (basert på mikroglia) og adaptive immunsystemet? Kan dette skje akutt ved å endre nevrotransmittere, eller bare endre cytokinmiljøet som er skadet av frigjøring, og deretter engasjement av feilfoldede aggregerte og nitrosylerte proteiner, som α-syn? Kan feilfoldede proteiner i seg selv forårsake sykdomspatobiologi, og hvordan kan slike aktiviteter utnyttes til behandling? Vår egen forskning søker å undersøke hvordan immunitet kan utnyttes som en nevrobeskyttende strategi, og dermed arbeide for å målrette spesifikke elementer i immunsystemet for terapeutisk gevinst. Målet vårt er å utvikle relevante sykdomsbiomarkører som kan endres for å forbedre kliniske utfall. Håpet er at slike biomarkører kan forutsi sykdomsutfall og overvåke strategiske forbedringer av PD-manifestasjoner.

Basert på rollen til α-syn i PD-patologi, kan immunisering mot α-syn være en god strategi, men effektiv immunisering hos pasienter står overfor mange utfordringer. Hva er hovedproblemene som må vurderes med denne tilnærmingen?

Martin Ingelsson: Immunbaserte terapier har vist seg effektive for et økende antall ikke-infeksiøse lidelser, alt fra ulike maligniteter til revmatiske lidelser og osteoporose. Når det gjelder CNS-lidelser, er det bare multippel sklerose som ennå kan behandles med denne typen tilnærming. Imidlertid har en rekke immunterapistudier på AD – rettet mot Aβ, proteinet som akkumuleres som plakk – blitt startet, og noen av disse pågår fortsatt. På samme måte håper vi nå at immunterapi mot α-syn, proteinet som akkumuleres som Lewy-legemer/Lewy-nevritter, kan være en gjennomførbar strategi for PD. Situasjonen for α-syn ved PD er på mange måter lik Aβ ved AD. Sterke genetiske og biokjemiske bevis tyder på at begge proteinene er sentrale i patogenesen til de respektive lidelsene. Dessuten har flere studier vist at forebygging og/eller reduksjon av aggregert Aβ og α-syn på transgene gnagermodeller ved immunterapi delvis kan lindre musenes fenotype. Dermed er det gode grunner til å tro at målretting av α-syn ved immunmediert terapi kan være effektivt.

I likhet med, og enda viktigere enn for Aβ-rettede terapier, kan det være upassende å målrette α-syn generelt. Dette proteinet antas å utføre viktige synaptiske funksjoner, og en generell reduksjon av α-syn kan dermed føre til uønskede effekter. Dessuten bør man sannsynligvis også unngå å målrette perifert (antagelig monomerisk) α-syn. Av disse grunnene kan det være mer fordelaktig å søke en selektiv reduksjon av aggregerte arter. Siden flere bevislinjer tyder på at prefibrillære, fortsatt løselige, oligomerer/protofibriller har en uttalt nevrotoksisk effekt, kan slike proteinformer være spesielt egnet å målrette, og dette er en tilnærming vi har tatt i vårt eget arbeid.

Studier på transgene mus har vist en reduksjon av α-syn-patologi ved både passiv og aktiv immunisering. Fra slike studier er det ikke mulig å si om effektene kan tilskrives intra- eller ekstracellulær virkning (eller begge deler). Passasje av monoklonale antistoffer over blod-hjerne-barrieren er begrenset. Imidlertid indikerer cellekulturstudier at antistoffene lett kan passere over cellemembraner. Selv om bare en liten brøkdel av de administrerte antistoffene når sentralnervesystemet, er det sannsynlig at en betydelig del av dem kan ende opp inne i celler (der mesteparten av patologien kan finnes). Imidlertid gjør den økende erkjennelsen av at proteinpatologi kan forplantes fra celle til celle det mer sannsynlig at vi kan produsere terapeutiske effekter også ved å målrette α-syn ekstracellulært.

De fullførte og pågående studiene rettet mot Aβ ved Alzheimers sykdom har lært oss flere ting. For det første må vi sikte på å rekruttere pasienter på et tidlig sykdomsstadium. For det andre må vi forsikre oss om at diagnosen er korrekt. For det tredje må vi demonstrere en behandlingseffekt på en eller flere parametere relatert til patogenesen. For Alzheimers sykdom har dette vært mulig på grunn av detaljert kunnskap om tidlig symptomatologi og utviklingen av nye PET-baserte avbildningsmetoder. Når det gjelder Parkinsons sykdom, har prodromale symptomer ennå ikke blitt like klart definert, og kan derfor ikke lett brukes til pasientrekruttering. Dessuten har vi fortsatt ingen metode som vi kan bruke for å demonstrere akkumulering av α-syn i hjernen ved Parkinsons sykdom. Dermed må nye diagnostiske metoder – basert på enten cerebrospinalvæskeanalyser eller positronemisjonstomografi – utvikles. Når slike teknikker er på plass, kan de være nyttige både for å identifisere forsøkspersoner for kliniske studier og for å demonstrere målrettet engasjement.

Howard Gendelman: LB-er som inneholder aggregert og nitrert α-syn frigjort til det ekstranevronale miljøet induserer aktiverte mikroglia og påvirker fremveksten av T-cellepopulasjoner fra nye antigener presentert i periferien. Aktiverte mikroglia produserer proinflammatoriske og nevrotoksiske mediatorer som skader omkringliggende nevroner. En slik medfødt immunrespons kan også påvirke immunologisk toleranse, noe som resulterer i spesifikke T-celleaktiveringsprofiler. For eksempel har vår gruppe vist at i nærvær av modifisert selvprotein, nitrert α-syn, induseres spesifikke effektor-T-celler (Teff) i periferien og trafikkerer til betente foci i hjernen for å mediere nevrodestruktive aktiviteter i dyremodeller av PD, enten ved direkte nevrotoksisitet eller ved indirekte forverring av mikroglialfunksjon. Alternativt kan regulatoriske T-celler (Treg) virke i en nevrobeskyttende funksjon ved å opprettholde immunologisk toleranse og modulere betennelse. I forbindelse med nevrodegenerasjon kan Treg transformere T-celler med nevrodestruktive Th1- og Th17-responser til nevrobeskyttende celler, og tjene til å beskytte skadede dopaminerge nevroner.

Det er tydelig at terapier rettet mot betennelsen rundt α-syn-patologien kan være nevrobeskyttende. Vi ber begge ekspertene om å kommentere fordelene og ulempene ved immunmodulering kontra immunisering.

Martin Ingelsson: En vellykket utvikling av en fremtidig behandling for Parkinsons sykdom må bygge på kunnskap om de underliggende patofysiologiske prosessene. Observasjon av patologiske trekk på hjernevev etter dødsfall ved Parkinsons sykdom gir oss vanligvis ingen informasjon om hvorvidt endringene er primære eller sekundære. Derfor kan vi ikke være sikre på at de α-syn-holdige LB-ene i seg selv induserer den potensielt skadelige aktiveringen av immunsystemet. Alternativt kan immunsystemrelaterte hendelser inntreffe først og føre til et endret mikromiljø som igjen vil utløse proteinpatologien. Enda et scenario ville være at disse prosessene påvirker og forsterker hverandre, noe som betyr at både patologisk alfa-synuklein og avvikende inflammatoriske reaksjoner kan være relevante terapeutiske mål.

Muligheten for at immunresponser, inkludert aktivering av mikroglia og astrocytter, samt frigjøring av forskjellige cytokiner og en endret balanse mellom visse T-cellesubpopulasjoner, kan forårsake eller utløse nevrodegenerasjon, har blitt utforsket i ulike dyremodeller. Flere studier har gitt oppmuntrende data, for eksempel som tyder på at aktivering av regulatoriske T-celler eller bruk av visse ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) kan lindre nigral patologi. Vi må imidlertid undersøke forholdet mellom α-syn og betennelse nærmere - ettersom de fleste tidligere studiene har blitt utført i modeller som ikke var α-syn-relaterte. Vi må også undersøke om det finnes visse komponenter i immunsystemet som er endret på en sykdomsspesifikk måte som kan brukes som biomarkører. Ingen slike CSF- eller plasmamarkører har blitt demonstrert til dags dato, men bruk av deprenyl som en astrocytose-relatert positronemisjonstomografi (PET)-ligand har indikert at inflammatoriske endringer kan oppstå tidlig i forløpet av Alzheimers sykdom. Dermed kan en slik avbildningsmetode – eller en som er basert på radiomerkede antistoffer mot en kritisk nevroinflammatorisk markør – vise seg å være nyttig også for påvisning av prodromal PD.

Mens epidemiologiske studier har indikert at personer som bruker NSAIDs har redusert risiko for både PD og Alzheimers sykdom, har terapeutisk intervensjon med antiinflammatoriske strategier så langt mislyktes for begge lidelsene. Samlet sett kan disse observasjonene bety at immunsystemresponsene bare er passende farmakologiske mål i et veldig tidlig sykdomsstadium. Når LB-patologien har utviklet seg, kan det være mer fruktbart å målrette faktorene som ligger til grunn for immunresponsene, dvs. selve α-syn-proteinet.

Howard Gendelman: Det er uklart om immunterapier rettet mot α-syn er et levedyktig terapeutisk alternativ. Selv om fjerning av α-syn (gjennom aktiv og passiv immunterapi) har vist seg å modifisere sykdom i dyremodeller, er det betydelige hindringer igjen for å oversette slike intervensjoner til menneskelig sykdom. Det er det faktum at proteinaggregatene er intracellulære, og evnen til slike tilnærminger til å målrette dem kan være suboptimal. I tillegg er det et reelt potensial for autoimmunitet, og at effektor-T-celleresponser som kan fremkalles hos mennesker, vil fremskynde mikrogliale inflammatoriske responser og nevrale vevsskader. Et annet problem er at til tross for antigenets design, er eksklusiviteten til immunresponsen på α-syn alene fortsatt usikker. Eksklusivitet er avgjørende for ethvert endelig positivt utfall, det er for eksempel kritisk at immunresponsen ikke kryssreagerer med det nært beslektede β-synukleinet. Penetrasjon av immunresponsen i hjernen ville være nødvendig for optimal effekt, og dette ville måtte påvirke både mikroglia og nevroner. Begrensningene ved å oversette vaksinasjonsstudier på dyr til kliniske studier på mennesker ved Alzheimers sykdom må vurderes, og særlig fremveksten av adaptive immun-nevrodestruktive responser hos sistnevnte.

Martin Ingelsson: Både immunmodulering og immunisering har vært vellykkede i musemodeller, og jeg anser det derfor verdt å også utforske disse tilnærmingene for klinisk bruk. Litteraturen beskriver imidlertid mange eksempler på studier som har fungert utmerket på gnagere, men hvor de samme tilnærmingene har mislyktes i kliniske studier. Likevel mener jeg det er grunner til å være forsiktig optimistisk med tanke på utsiktene for immunbaserte intervensjoner mot Parkinsons sykdom. Blant de ulike strategiene vil jeg da hovedsakelig se for meg passiv immunisering med alfa-synukleinmonoklonale antistoffer som den mest fruktbare veien videre. Hvis de nylige lovende dataene fra de kliniske studiene av antistoffbasert AD holder mål, tror jeg at vi på lignende måte kan se frem til positive resultater også fra α-syn-baserte studier. Riktignok vil α-syn-patologien ved Parkinsons sykdom mest sannsynlig være vanskeligere å målrette enn Aβ-patologien ved AD. Antistoffene bør utformes for å unngå det normale, fysiologiske proteinet, og de må sannsynligvis trenge inn ikke bare i BBB, men også i nevron-/gliacellemembranene. På klinisk nivå vil en av de største utfordringene være å identifisere pasienter på et svært tidlig stadium, før en for omfattende celledød har inntruffet. Jeg tror imidlertid at den pågående innsatsen for utvikling av passende antistoffer, BBB/cellemembrantransportmidler og prodromal diagnostikk øker sjansene for en effektiv fremtidig immuniseringsbehandling mot PD og relaterte lidelser betraktelig.

Vi ba dr. Kostić kommentere de kritiske skrittene fremover for å fremme immunterapier som sykdomsmodifiserende strategier som en vei til å endre forløpet av Parkinsons sykdom.

Kommentar av Vladimir Kostić: Dessverre har vi på dette tidspunktet ingen definert beskyttende eller reparerende behandling for Parkinsons sykdom (PS). Forsøk på å overføre behandlingserfaringer fra eksperimentelle dyremodeller til pasienter har generelt vært skuffende. Mange årsaker kan være årsaken til dette, men jeg vil bare fremheve én. Den første utløseren av en nevrodegenerativ prosess frigjør, i en sekvens eller parallelt, et helt nettverk av patofysiologiske mekanismer som opprettholder patologiprogresjon. En patologisk mekanisme som er nøkkelen på et visst punkt i sykdomsutviklingen (f.eks. i tidlige stadier) trenger ikke nødvendigvis å være så relevant i et annet stadium av sykdommen. For eksempel, selv om reduksjon av risikoen for PS ble foreslått hos pasienter som fikk NSAIDs, var kliniske studier som undersøkte effekten av NSAIDs på PS-progresjon skuffende. Man kan anta at hovedårsaken til et slikt avvik ville være relatert til tidspunktet for NSAID-administrering. Når en nevrodegenerativ sykdom diagnostiseres, er neuronalt tap allerede avansert, og de molekylære prosessene som driver sykdomsutviklingen er sannsynligvis forskjellige fra de som favoriserer den første utviklingen av sykdommen. Ingelsson påpeker usikkerheten rundt hva som går forut for hva i den patologiske sekvensen av Parkinsons sykdom: a-syn-holdige aggregater eller immunsystemrelaterte endringer. Derfor, for nevrobeskyttende tilnærminger, ville en åpenbar oppgave for klinikere være å fremskaffe akseptable kriterier og biomarkører for å identifisere de tidligste stadiene av Parkinsons sykdom. De vi har i dag er verken sensitive eller spesifikke nok.

Immunterapier ved Parkinsons sykdom er avhengige av to grunnleggende strategier: (a) generering av antistoffer mot α-syn (primært for fjerning av α-syn-aggregater), og (b) induksjon av en bestemt T-cellerespons for å modulere den nevroinflammatoriske responsen. Hvilken form for α-syn som representerer det beste terapeutiske målet er fortsatt ikke kjent. Utforming og målretting av antistoffer for spesifikke arter av α-syn og vurdering av deres relative terapeutiske potensial i dyremodeller ville være et rasjonelt første skritt. Data levert av Spencer et al. (2016) antyder faktisk at selektiv målretting av forskjellige α-syn-varianter gir differensielle terapeutiske effekter hos α-syn Tg-mus avhengig av tidspunktet for administrering, dvs. profylaktisk eller under sykdomsutvikling. Derfor kan ikke bare forskjellige terapeutiske strategier være mest fordelaktige i forskjellige stadier av Parkinsons sykdom, men også mer enn ett antistoff kan vise seg å være nyttig, avhengig av tidspunktet for påføring i løpet av sykdomsforløpet.