Immunterapi ved progressiv supranukleær parese

Dato: januar 2020
Utarbeidet av SIC-medlem: Abby L. Olsen, lege og PhD
Forfattere: Adam L. Boxer, MD PhD; Prof. Maria Stamelou, FEAN
Redaktør: Un Jung Kang, MD

Progressiv supranukleær parese (PSP) er en progressiv nevrodegenerativ sykdom som mangler sykdomsmodifiserende behandling. PSP er en tauopati, patologisk karakterisert av aggregater av 4R-tau-isoformen i både astrocytter og nevroner. Økende bevis fra dyremodeller tyder på at spredning av unormal 4R-tau bidrar til sykdomsprogresjon. Denne ekstracellulære tauen er et naturlig mål for immunterapi. Tre humaniserte monoklonale museantistoffer har gått inn i klinisk utvikling for PSP: ABBV-8E12 (AbbVie), BIIB092 (Biogen) og UCB0107 (UCB Biopharma), med andre i prekliniske utviklingsstadier. Så langt har tidlige studier vist sikkerhet¹ men ikke effekt. Både ABBV-8E12 og BIIB092 ble forlatt for videre studier i PSP, selv om fase 2-programmer i Alzheimers sykdom pågår.

Hva er implikasjonene av AbbVies avbrutte fase 2-studier og Biogens negative fase 2-studier for PSP? Ugyldiggjør dette tau-immunterapitilnærmingen for PSP? 

Dr. BoxerAbbVies studie ble stoppet på grunn av nytteløshet, men vi vet ikke hva de nøyaktige stoppkriteriene var. Gitt studiens størrelse, de mange dosene og tidspunktet for avslutningen, virker det usannsynlig at de kunne ha oppdaget noe annet enn en veldig stor behandlingseffekt. Inntil vi ser flere data på Tau2020-møtet 13. februar 2020, vil det være vanskelig å konkludere mye. AbbVie-antistoffet (Abb8E12) var det første monoklonale antistoffet (mAb) mot tau som ble testet i PSP. Biogens studie var en større fase 2-studie, men med et lignende mAb (BIIB092) som ble rapportert å være negativt i desember 2019. Selv om ingen av studiene klarte å demonstrere effekt, betyr det ikke at tau-immunterapi ikke vil fungere. Abb8E12 og BIIB092 er N-terminale tau mAbs. Nyere mAb-er binder seg til forskjellige regioner av tau-proteinet, ofte nærmere aggregeringsdomenet, noe som kan føre til større effekt.

Dr. StamelouAlle kliniske nevrobeskyttende studier av PSP har mislyktes frem til nå, og fra alle negative studier er det mye å lære. I så måte er det analysen av årsakene til at en studie kan ha mislyktes eller blitt avbrutt, som danner implikasjonene. Jeg mener vi bør ha en balansert tilnærming til immunterapimetoder. Det finnes argumenter fra prekliniske og kliniske data som støtter denne tilnærmingen, men det er også mange åpne spørsmål. Dessuten er immunterapimetoder mye under evaluering i de fleste nevrodegenerative proteinopatier, inkludert Alzheimers og Parkinsons sykdom. Det nylige eksemplet med antistoffet aducanumab (BIIB037) ved Alzheimers fremhever at det er mye vi fortsatt trenger å forstå for å tolke disse kliniske studiene. Samtidig bør vi selvfølgelig tenke på andre tilnærminger og jobbe med å utvikle bedre prekliniske bevis som vil avdekke hendelsene før akkumulering av feilfoldede proteiner, der vi kan trenge å gripe inn.

Finnes det andre immunterapier for PSP som vi bør være oppmerksomme på? 

Dr. BoxerJa. Det er sannsynlig at det vil bli 1–2 nye studier som starter i 2020. Det vil sannsynligvis også bli andre ikke-immunterapistudier (små molekyler osv.) i 2020.

Dr. StamelouJa, det finnes for tiden andre studier som studerer tau-antistoffer som snart skal starte og/eller er i gang, og også ytterligere studier som retter seg mot tau-dysfunksjon. Vi bør ha resultater fra disse i nær fremtid. Dette skyldes den bedre forståelsen av patofysiologien til PSP, noe som fører til studier ikke bare med anti-tau-antistoffer, men også antisense-oligonukleotider, tau post-translasjonelle modifikatorer og andre.

Sammenlignet med andre tauopatier, er det unike utfordringer ved PSP for immunterapi?

Dr. BoxerDe største utfordringene er mangelen på gode biomarkører for målrettet engasjement og farmakodynamiske effekter av anti-tau-terapier. I tillegg er de fleste pasienter med PSP-Richardsons syndrom (som er de typiske som er registrert i studier) ganske langt fremme i sykdommen sin når de får diagnosen. I motsetning til ved Alzheimers sykdom finnes det ingen validerte tau-PET-ligander for PSP som kan demonstrere potensielle farmakodynamiske effekter av tau-clearance. Dessuten er tau-biomarkører i CSF komplekse. Mye av tau-proteinet spaltes av før det når CSF, så nåværende CSF- (og blod-) analyser kan bare oppdage endringer i de N-terminale fragmentene, som kanskje ikke gjenspeiler de viktigste patogene artene. I tillegg, i motsetning til ved Alzheimers sykdom, avslører ikke typiske CSF-tau-analyser forhøyet "totalt" tau eller pTau181 i PSP. I stedet er CSF-tau-nivåene lik friske kontrollpersoner, og pTau-nivåene er noe redusert. Jo lavere CSF pTau181-nivå i PSP er, desto mer aggressiv er sykdommen.², mens ved Alzheimers sykdom er høyere pTau-nivåer i cerebrospinalvæsken generelt assosiert med verre sykdom.

Dr. StamelouPSP er selvsagt sjelden, og tidlig diagnose er utfordrende. Nye kliniske kriterier publisert i 2017 kan imidlertid bidra til å identifisere pasienter tidligere og langs et bredere fenotypisk spektrum.³Dessuten en helt ny skala for kliniske mangler, Skalaen for kliniske defekter ved progressiv supranukleær parese'⁴, ble nettopp publisert for å foreslå en enkel og rask skala å administrere som fanger opp hele det fenotypiske spekteret. Denne skalaen kan brukes i klinisk praksis og forskning. Enda viktigere er det at jeg vil si at PSP er en ganske unik tauopati å studere, ettersom den regnes som prototypen på en primær tauopati, og det er mulig at fordelene med forskning på denne sykdommen kan gjelde for andre tauopatier.

Sammendrag:

Tau-immunterapi er fortsatt en lovende terapeutisk strategi for PSP, selv om effekten ennå ikke er vist. Kontinuerlig innsats for å forbedre tidlig diagnose, biomarkørutvikling og forståelse av patogenese gjennom prekliniske studier vil være avgjørende for optimal design av kliniske studier.

Referanser

1. Boxer AL, Qureshi I, Ahlijanian M, Grundman M, Golbe LI, Litvan I, Honig LS, Tuite P, McFarland NR, O'Suilleabhain P, Xie T, Tirucherai GS, Bechtold C, Bordelon Y, Geldmacher DS, Grossman M, Isaacson S, Zesiewicz T, Olsson T, Muralidharan KK, Graham DL, O'Gorman J, Haeberlein SB, Dam T. Sikkerheten til det tau-rettet monoklonalt antistoffet BIIB092 ved progressiv supranukleær parese: en randomisert placebokontrollert, multippel stigende dose fase 1b-studie. Lancet Neurol. 2019. 18(6):549–558.
2. Rojas JC, Bang J, Lobach IV, Tsai RM, Rabinovici GD, Miller BL, Boxer AL; AL-108-231 Forskere. Lettkjede i nevrofilament i CSF og fosforylert tau 181 forutsier sykdomsprogresjon i PSP. Nevrologi. 2018. 90(4):e273-e281.
3. Hoglinger GU, Respondek G, Stamelou M, et al. Klinisk diagnose av progressiv supranukleær parese: kriteriene for bevegelsesforstyrrelser i samfunnet. Mov Disord. (2017) 32:853–64. 
4. Ines P, Schweyer K, Respondek G et al. Skalaen for kliniske defekter ved progressiv supranukleær parese, Mov Disord, under trykking, 2019