Hva forteller enkeltgenmutasjoner oss egentlig om hva som går galt ved idiopatisk Parkinsons sykdom?
Dato: desember 2016
Forfattere: Leonidas Stefanis, lege, PhD; Thomas Gasser, lege; Roger Barker, MBBS, MRCP, PhD
Redaktører: Michael S. Okun, lege, og Stella M. Papa, lege
I løpet av de siste 20 årene har det vært betydelige fremskritt i å tyde de genetiske grunnlagene for Parkinsons sykdom (PS). Dette har ført til ny innsikt i PD-patogenesen, generering av nye dyremodeller av sykdommen, implementering av eksperimentell behandling i slike modeller, og nylig design og igangsetting av kliniske studier med potensielt nevrobeskyttende midler.
Vi har bedt Dr. Thomas Gasser og Dr. Roger Barker om å kommentere den fortsatte fremgangen på dette feltet, og hvordan den former vårt syn på Parkinsons sykdoms patogenese og behandling.
Dr. Thomas Gasser: Oppdagelsen av alfa-synuklein-genet og hva som fulgte av det i 1997 er helt klart det mest slående eksemplet på at i det minste denne spesielle formen for monogen (enkeltgenmutasjoner) Parkinsons sykdom har fortalt oss mye om sporadisk Parkinsons sykdom: det tok bare to måneder etter publiseringen av A53T-SNCA-mutasjonen av Polymeropoulos et al. (Polymeropoulos et al., 1997) at Spillantini og medarbeidere publiserte at det kodede proteinet er hovedbestanddelen i Lewy-kroppen ved sporadisk Parkinsons sykdom (Spillantini et al., 1997). Parkinsons sykdoms verden har aldri vært den samme siden. Mer enn 10 år senere, i 2009, ble det klart at vanlige varianter i dette genet i genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) også ble funnet å være den viktigste genetiske risikofaktoren for sporadisk Parkinsons sykdom, men riktignok med en liten effekt. Likevel støtter dette funnet tydelig den årsakssammenhengende rollen til alfa-synuklein i seg selv ved sporadisk Parkinsons sykdom. Andre genetiske loci-bærende gener for monogene sykdommer, inkludert LRRK2, MAPT og GCH1 (genet som forårsaker dopa-responsiv dystoni), har blitt identifisert i GWAS ved sporadisk PD, noe som tyder på at alfa-synuklein ikke er et merkelig unntak, men snarere reflekterer et underliggende generelt prinsipp, som har blitt beskrevet som konseptet med pleiotropiske risikoloci av Singleton og Hardy. Dette konseptet sier at flere varianter av ulik effektstyrke kan eksistere innenfor et enkelt genetisk lokus, som påvirker både monogene og sporadiske former av en sykdom.
Professor Roger Barker: De monogene formene for parkinsonisme har vært nyttige for å identifisere kritiske veier knyttet til denne sykdomstilstanden – som for eksempel rollen til alfa-synuklein (ved å finne familier som overuttrykker eller har mutasjoner i genet som koder for dette proteinet), samt mitokondriell dysfunksjon. Å si at dette har hjulpet oss med å finne én felles mekanisme er imidlertid ikke tilfelle, ettersom for eksempel problemer med mitokondrier ved Parkinsons sykdom var kjent lenge før noen genetiske former for Parkinsons sykdom noen gang ble identifisert! Videre har den påfølgende listen over genetiske årsaker til Parkinsons sykdom vist at det ikke finnes én enkelt mekanisme som disse unormale genene forårsaker sykdom gjennom, men snarere at de kan påvirke hvilket som helst av de kritiske intracellulære homeostatiske systemene i en nevron – f.eks. forstyrrer PINK1 mitokondrier; Fbox7 forstyrrer ubiquitinproteasomsystemet; GBA-mutasjoner påvirker lysosomet og så videre.
Videre har noen monogene former for parkinsonisme ganske forskjellige kliniske presentasjoner og progresjon (f.eks. parkin-positive pasienter) og enda viktigere, en annen patologi i noen tilfeller (eller i det minste ingen Lewy-kroppspatologi av betydning!). Dermed kan ikke disse tilstandene likestilles med den mye vanligere idiopatiske Parkinsons sykdom, og som sådan er deres evne til å informere oss om hva som faktisk går galt i denne sistnevnte tilstanden uklar. Viten om at legemidler som brukes til å behandle noen psykiatriske lidelser (f.eks. nevroleptika) gir parkinsonske bivirkninger, bidro faktisk til å identifisere dopamins sentrale rolle i den kliniske uttrykkelsen av aspekter ved Parkinsons sykdom, men hjalp oss ikke på noen måte å forstå hvorfor pasienter utviklet Parkinsons sykdom i utgangspunktet.
Er det særegne kliniske trekk ved monogene former for PD?
Dr. Thomas Gasser: Bortsett fra en sterk familiehistorie (i noen dominante familier), finnes det ingen enkeltstående trekk som er karakteristisk for monogen PD som gruppe. Tidlig debut (< 40) beriker tydelig for recessivt arvede tilfeller (de fleste av dem forårsaket av mutasjoner i parkin- eller PINK1-genene), og de aller fleste av de få tilfellene med SVÆRT tidlig debut (< 30) vil være monogene. Det er også særegne trekk mellom ulike grupper av monogen PD: recessive tilfeller utvikler vanligvis motoriske fluktuasjoner tidlig, men mangler demens og andre ikke-motoriske trekk, mens demens og ortostatisk hypotensjon er ganske vanlig ved GBA-assosiert sykdom. Likevel er spekteret av sykdomsmanifestasjoner, inkludert alder ved debut, bredt for hvert gen. Av og til kan Parkin-pasienter ha en debutalder så sent som 70 år, og et konsortium som samlet kliniske data om mer enn 1700 LRRK2-mutasjonsbærere viste et spekter av debutalder mellom 20 og 90 år. Så selv om noen kliniske trekk tyder på en monogen form for PD eller til og med involvering av et spesifikt gen, er det vanskelig å forutsi.
Professor Roger Barker: Selv om noen genetiske former for parkinsonisme har et distinkt klinisk forløp (f.eks. alfa-synuclein-duplisering, triplikasjonsfamilier; pasienter med Fbox7-mutasjoner), har majoriteten ingen unike, karakteristiske kliniske trekk. Det er tydelig at svært unge tilfeller har en mye høyere sjanse for å være genetiske, og Parkinson-tilfeller har en tendens til å ha flere problemer med å gå enn det man kanskje ser ved idiopatisk Parkinsons sykdom. Imidlertid kan den kliniske fenotypen i genetiske former se identisk ut med den man ser ved sporadisk sykdom, selv om noen genetiske varianter er assosiert med en mer ondartet fenotype (f.eks. GBA-heterozygoter).
Er det et klart patogenetisk skille mellom de mendelske formene av PD?
Dr. Thomas Gasser: Hvis vi holder oss til bildet av flere delvis overlappende patogene kaskader som utløses av forskjellige mutasjonshendelser, ville det ikke være behov for å kategorisk skille mellom forskjellige former for PD. Snarere kunne man tenke seg mer eller mindre nært eller fjernt beslektede former i et kontinuum. I den verdenen kunne en klassisk autosomal dominant (AD) form for PD forårsaket for eksempel av en synuklein-triplikasjon og en klassisk autosomal recessiv (AR) form representert av en PINK1-mutasjon betraktes som de ytterste endene av dette kontinuumet, mens andre faller midt imellom.
Professor Roger Barker: Hovedforskjellen er mer knyttet til presentasjonsalder enn patologi eller klinisk forløp i seg selv, og etter hvert som vi går inn i en ny æra innen genetisk sekvensering, er det mer informativt å tenke på genene og de genetiske variantene som forårsaker og driver sykdom, snarere enn om de er Alzheimers sykdom eller allergisk rhinitt – spesielt gitt den varierte patologien som finnes for mange av disse formene for Parkinsons sykdom (f.eks. LRRK2-pasienter).
Finnes det felles patogeneseveier, slik at for eksempel legemidler som virker for kohorter med genetisk synukleinopati kan være anvendelige for LRRK2-kohorter?
Dr. Thomas Gasser: Klinisk og patologisk heterogenitet antyder at selv i de mest «enkle» monogene tilfellene, finnes det sannsynligvis ikke én enveis enveis fra mutasjon til sykdom. Kanskje en bedre representasjon ville være et nettverk av sammenkoblede kaskader og tilbakekoblingsløkker, der den underliggende mutasjonen ville være en initieringshendelse i monogene tilfeller. Dette antyder at felles eller overlappende veier er sannsynlige. Hvilken av dem som effektivt kan brukes til behandling, kan avhenge av den/de initierende mutasjonen(e), men også av et hvilket som helst antall modifiserende faktorer i et gitt tilfelle.
Professor Roger Barker: Det er sikkert at ved sporadisk Parkinsons sykdom påvirkes en rekke signalveier, som til slutt kombineres for å gi den distinkte patologien og signalveisfeilene som ses i denne tilstanden. Hva disse signalveiene er, og hvilke som er kritiske, er imidlertid ukjent, og selv om de genetiske formene for parkinsonisme har avslørt sannsynlige aktører, har ingen vist seg å være dominerende ved sporadisk sykdom. Dermed er det usannsynlig at enhver terapi som kommer ut av en signalvei som behandling for en kjent genetisk form for Parkinsons sykdom, vil fungere like bra hos pasienter med sporadisk Parkinsons sykdom – selv om den kan ha noen sykdomsmodifiserende effekter. På samme måte vil ikke legemidler utviklet for én genetisk form for Parkinsons sykdom nødvendigvis hjelpe pasienter med andre monogene former av tilstanden. Så for eksempel er det ikke sannsynlig at det å redusere/deaktivere alfa-synukleinproduksjonen i familier med alfa-synuklein-overuttrykk hjelper pasienter med LRRK2-mutasjoner, da sistnevnte tilstand kan ha en primær patologi i mitokondrier som hos noen pasienter kan føre til et sekundært problem med proteinaggregering, som i dette tilfellet kanskje ikke er patogent, men bare en biomarkør for mitokondriell dysfunksjon i visse nerveceller.
Er det nyttig å kjenne den genetiske bakgrunnen til en pasient når vi går videre til kliniske studier av sykdomsmodifiserende behandling?
Dr. Thomas Gasser: Genmutasjoner kan tydeligvis nesten aldri sees på som absolutt deterministiske i seg selv. Selv de sterkeste alfa-synukleinmutasjonene (A53T), som fører til en raskt progressiv og alvorlig form for Parkinsons sykdom med debut i 40-årene i de fleste tilfeller, er ikke fullstendig penetrerende, slik at noen mutasjonsbærere lever friske til alderdommen. Så det må finnes modifikatorer, sannsynligvis mange av dem, noen svake, noen sterke; noen genetiske, noen miljømessige, og enhver genetisk effekt må vurderes på denne komplekse bakgrunnen. Når det er sagt, finnes det ingen Parkinsons-pasient (eller for den saks skyld ingen person med noen annen sykdom) der den genetiske bakgrunnen er fullstendig irrelevant. Så det er tydelig nyttig å kjenne den genetiske bakgrunnen til enhver pasient i en klinisk studie; om ikke for stratifiserende inkludering (dette er fortsatt et unntak), men definitivt for post-hoc-analyser, som vil bidra til å generere nye hypoteser for stratifiserte tilnærminger til Parkinsons behandling.
Professor Roger Barker: Fordelen med å bruke monogene sykdomsformer for å identifisere gruppen som skal behandles i en klinisk studie, er at de alle bør være omtrent like – dvs. ganske homogene. Selv om dette er sant sammenlignet med en uselektert samling av pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom, betyr det ikke at pasientene alle vil oppføre seg likt. For eksempel har pasienter med en annen genetisk sykdom i hjernen som påvirker basalgangliene, Huntingtons sykdom (HD), alle den samme genetiske defekten, men presenterer og utvikler seg svært forskjellig i klinikken. Ved Parkinsons sykdom utvikler pasienter med LRRK2-mutasjoner faktisk ikke alltid sykdom, og når de gjør det, kan dette være i forskjellige aldre og på forskjellige måter, med forskjellige patologier. Selv om det å kjenne pasientenes genetiske status kan hjelpe i utformingen av kliniske studier, bør det ikke være hovedfaktoren i noen studiedesign med mindre midlet som testes er rettet mot det spesifikke genetiske problemet. I studier som bruker strategier for å redusere produksjonen av alfa-synuklein, kan det derfor være bedre å rekruttere familier der pasientene har en duplisering/triopping av alfa-synuklein-genet. Til slutt kan det å bruke spesifikke genetiske former for Parkinsons sykdom også være misvisende for de fleste pasienter med Parkinsons sykdom. For eksempel kan man bruke en behandling som spesifikt retter seg mot kinasen som påvirkes hos LRRK2-pasienter – det kan fungere veldig bra for slike pasienter, men det fungerer kanskje ikke hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom som ikke har problemer med LRRK2 (eller som muligens kan forverre dem).
Vil genetiske tilnærminger endre hvordan vi utfører legemiddelstudier i fremtiden?
Dr. Thomas Gasser: Monogene former for Parkinsons sykdom er sjeldne. Selv om de har gitt oss enestående innsikt i de molekylære nettverkene som er involvert i sykdomspatogenesen, hindres den utviklingsmessige mutasjonsmålrettede behandlingen av det enkle faktum at det er nesten umulig å samle tilstrekkelig store pasientkohorter som er egnet til å entydig bevise en terapeutisk effekt. Så det er usannsynlig at disse sjeldne sykdomsfremkallende mutasjonene vil bli målrettet i kliniske studier. Dette er sannsynligvis annerledes for varianter som har en frekvens og effektstyrke som ligger mellom de sjeldne bona fide sykdomsfremkallende mutasjonene og de vanlige risikofaktorene med lav effekt som oppdaget av GWAS. For tiden er to av denne mellomliggende typen varianter kjent: LRRK2 G2019S-"mutasjonen" (som faktisk er en sterkere risikofaktor), og samlet sett et betydelig antall patogene varianter i GBA (Glucocerebrosidase)-genet. Disse variantene er vanlige nok til at man kan samle inn meningsfulle kohorter, og varianteffekten er sterk nok (oddsratioer omtrent mellom 5 og 15, noe som tilsvarer en aldersavhengig penetrans på 30 til 40 %) til å antyde at et legemiddel som retter seg direkte mot konsekvensene vil ha en klinisk relevant effekt. Faktisk er min spådom at vi vil se de første mutasjonsbaserte studiene i disse populasjonene i nær fremtid.
Professor Roger Barker: Jeg tror dette vil skje etter hvert som vi får vite mer om hvordan vanlige variasjoner i gener påvirker hvordan legemidler brytes ned, samt driver aspekter ved sykdomsprosessen. I denne forbindelse finnes det nå vanlige genetiske varianter (som ikke er mutasjoner) som ser ut til å endre sykdomsforløpet, og det kan være nyttig å stratifisere rundt slike faktorer i slike studier – f.eks. har GBA-heterozygotpasienter (et gen som når det er mutant på begge gener, forårsaker en annen tilstand – Gauchers sykdom) med Parkinsons sykdom en tendens til å utvikle raskere sykdom og utvikle en tidligere demens, og kan derfor være egnet for studier som ser på sykdomsmodifikasjon. Jeg tror også bedre registrering av pasientenes genetiske sammensetning vil bli en mer populær måte å sette opp kliniske studier på, ettersom vi også bedre forstår hva som driver endringene i uttrykket av noen av disse genene gjennom epigenetisk profilering (dvs. å se på endringer som er viktige for uttrykket av gener). Identifiseringen av mer monogene former for Parkinsons sykdom vil imidlertid ha begrenset innvirkning på utviklingen av nye sykdomsmodifiserende terapier. I stedet vil det gi oss en viss tillit til at de signalveiene vi studerer for øyeblikket (som er de fleste, om ikke alle, av dem som fungerer normalt inne i enhver celle!) er relevante på et visst nivå for de viktigste hendelsene som definerer PD patogent.
Send inn din kommentar