Genetisk testing for GBA- og LRRK2-mutasjoner

Dato: august 2018
Utarbeidet av SIC-medlem: Roy Alcalay, MD, MS, Columbia University, New York, NY, USA
Forfattere:  Jill S. Goldman, MS, MPhil, CGC; David K. Simon, MD, PhD; Nir Giladi, MD
Redaktør: Stella M. Papa, lege

Om bidragsyterne
 

Blogg utarbeidet av SIC-medlem:

Roy Alcalay, MD, MS, Columbia University, New York, NY, USA

Gentesting er ikke en del av den rutinemessige evalueringen av personer med Parkinsons sykdom (PS), og tilbys sjelden ved sen debut av PS. Imidlertid bærer omtrent 5 % av PS-populasjonen av europeisk avstamning enten glukocerebrosidase (GBA)- eller LRRK2-mutasjoner. I utvalgte populasjoner, som askenasiske jøder og nordafrikanske berbere, når mutasjonsprevalensen 35–40 %. Studier har tydelig vist en sammenheng mellom genotypen og fenotypiske trekk, som for eksempel hastigheten på PS-progresjon, og dermed kan klinisk gjenkjenning av disse mutasjonene være viktig for diagnose og behandling av pasienter. I tillegg er kunnskap om genetisk status en forutsetning for deltakelse i intervensjonsstudier basert på genetisk patogenese ved PS. Derfor spør vi oss selv om vi bør bruke klinisk testing for GBA og LRRK2 oftere. Her presenterer vi en diskusjon om dette emnet av tre eksperter, Goldman og dr. Simon og dr. Giladi.

1. Hva er fordelene og bekymringene ved å tilby genetisk testing til utvalgte pasientpopulasjoner med Parkinsons sykdom?

Fru Goldman

Etterspørselen etter genetisk testing ved idiopatisk Parkinsons sykdom er svært reell, men mange av de som ønsker testing, vender seg til direkte-til-forbruker-testing (DTC) i stedet for klinisk testing gjennom legen sin. For noen er denne testingen bare en nyhet og enda en informasjon for fremtiden. Men andre har en reell bekymring fordi de har en familiehistorie med Parkinsons sykdom eller har diagnosen. Direkte-til-forbruker-testing byr på problemer for begge gruppene. DTC tilbyr ikke testing av alle patogene mutasjoner i de viktige genene med sen debut (GBA og LRRK2), noe som betyr at resultatene er meningsløse for mange etnisiteter, og ofte tilbyr ikke DTC pre-/post-genetisk rådgivning for å hjelpe med å forberede seg på og tolke resultater. Noen henvender seg til legen sin etter denne testingen for å få hjelp med tolkning av resultater. Hva er alternativet? Testing bør koordineres av et helseteam bestående av en lege og en genetisk rådgiver. Men akkurat nå, selv når dette gjøres, er testing bemerkelsesverdig vanskelig. Svært få laboratorier har testing for alle LRRK2- og GBA-mutasjoner på samme panel, og de som gjør det inkluderer mange andre gener som ikke er relevante for pasientens diagnose eller familiehistorie, noe som kan avsløre potensielle mutasjoner eller varianter av ukjent betydning i urelaterte gener, og dermed åpne for en boks med ormer. Noen av disse laboratoriene vil tillate den behandlende helsearbeideren å tilpasse panelet ved å ikke inkludere avlesninger av disse andre genene. Genetiske rådgivere som spesialiserer seg på bevegelsesforstyrrelser vet kanskje hvordan de skal navigere i systemet, men de fleste behandlende leger vil ikke det.

En ideell situasjon ville være å ha et spesielt panel med kun GBA og LRRK2 som er lett tilgjengelig for leger som ønsker å bestille det. Dette ville både øke tilgangen til testing og redusere kostnadene for pasientene. Den bestillende legen bør være godt kjent med både hvordan man skal gi pasienter råd om disse testene og hvordan man skal tolke resultatene. Alternativt kan de henvise til genetiske rådgivere som spesialiserer seg i nevrologi for voksne (www.nsgc.org) eller til rådgivere som jobber for det kliniske laboratoriet.

2. Oppfatter du genetiske data som nyttige i behandlingen (beslutninger om medisiner og henvisning til kirurgi) av pasienter med Parkinsons sykdom?

Dr. Simon

Faktorer å vurdere før man anbefaler genetisk testing for mutasjoner i GBA- eller LRRK2-genene, er hvorvidt tilstedeværelsen eller fraværet av en mutasjon vil påvirke diagnosen, prognosen eller behandlingen. Familieplanlegging er en annen potensiell vurdering, men de fleste PD-pasienter er forbi fruktbar alder, og for de som ikke er det, er det fortsatt uklart hvordan tilstedeværelsen eller fraværet av en mutasjon med ufullstendig penetrans for en sen debuterende lidelse bør påvirke familieplanleggingen. Når det gjelder diagnose, er svaret "nei". PD er en klinisk diagnose som ikke bør endres av tilstedeværelsen eller fraværet av GBA- eller LRRK2-mutasjoner. Når det gjelder prognose, finnes det data som tyder på forskjeller i visse kliniske trekk i forbindelse med disse mutasjonene, for eksempel akselerert kognitiv nedgang og hyppigere demens hos PD-pasienter med GBA-mutasjoner. Imidlertid er sensitiviteten og spesifisiteten til en GBA-mutasjon for å forutsi demens hos en PD-pasient som for tiden ikke har store kognitive underskudd, tydelig utilstrekkelig til å rettferdiggjøre klinisk testing for prognose. Dette er analogt med standpunktet mot rutinemessig apoE4-genetisk testing til tross for dens klare assosiasjon med en høyere risiko for Alzheimers sykdom. Mangel på en GBA-mutasjon kan være falskt betryggende fordi en høy andel av disse PD-pasientene til slutt kan utvikle kognitiv dysfunksjon, og omvendt utvikler ikke alle PD-pasienter med GBA-mutasjoner demens. Råd som å adressere vaskulære risikofaktorer og fremme trening og et sunt kosthold bør gis til alle, uavhengig av genotype. Medisinsk behandling på dette tidspunktet påvirkes heller ikke av mutasjonsstatus. Det er stort håp om at dette vil endre seg, med strategier under utvikling for spesifikt å målrette GBA- eller LRRK2-mekanismer. Imidlertid har ingen slike behandlinger ennå blitt tilstrekkelig testet i kliniske studier, så på dette tidspunktet har tilstedeværelsen eller fraværet av GBA- eller LRRK2-mutasjoner ingen innvirkning på behandlingen. En svært passende bruk av genetisk testing for GBA- og LRRK2-mutasjoner er for å avgjøre om de er kvalifisert for kliniske studier rettet mot pasienter med mutasjoner i disse genene. Men i dette tilfellet er testingen for forskningsformål, ikke for klinisk behandling. Selv om noen pasienter kanskje ønsker genetisk testing «bare for å vite», har klinisk genetisk testing på dette tidspunktet liten innvirkning på klinisk behandling, og bør ikke rutinemessig anbefales for PD-pasienter. Jeg ser imidlertid for meg en fremtid der genetisk testing for LRRK2 og GBA og potensielt andre genetiske faktorer assosiert med Parkinsons sykdom vil bli rutine for alle Parkinsons sykdom-pasienter, og vil veilede individualisert behandling for å målrette spesifikke genetiske mutasjoner. Men vi er ikke der ennå.

Dr. Giladi

Personlig medisin, en tilnærming som i økende grad blir omfavnet av forskere, klinikere og pasienter, fremmer ideen om å skreddersy en behandling for hver pasient i henhold til deres unike fysiologi og livsforhold. I motsetning til «one-size-fits-all»-tilnærmingen som har blitt brukt frem til nå, tar personlig medisin hensyn til pasientenes spesifikke genetiske bakgrunn, komorbiditeter, alder, kjønn, klinisk syndrom, samt respons på medisiner og komplikasjonsprofil. Parkinsons sykdom, der debutalder, symptomer og alvorlighetsgrad, og sykdomsprogresjon varierer så mye, er en naturlig kandidat for den personlig tilpassede medisintilnærmingen. 

Et tiår med forskning i Tel Aviv og New York, med fokus på askenasiske jøder, har gjenkjent en genetisk komponent blant mer enn 1/3 av pasientene, med spesifikke kliniske syndrommanifestasjoner basert på mutasjonene involvert i LRRK2- og GBA-genene. Vi observerte at bærere av G2019S-mutasjonen i LRRK2-genet opplever mindre kognitiv nedgang, tidligere gangforstyrrelser, bedre luktefunksjon, mer søvnløshet og færre REM-søvnforstyrrelser sammenlignet med pasienter uten denne mutasjonen. På den annen side lider bærere av én av syv kjente mutasjoner i GBA-genet av tidlig og mer alvorlig kognitiv nedgang, utvikler demens oftere og opplever hyppigere levodopa-indusert dyskinesi, flere psykiatriske forstyrrelser og flere autonome forstyrrelser sammenlignet med pasienter uten en kjent mutasjonsassosiert sykdom. Vi har nylig foreslått at behandlingen bør ta hensyn til genetisk status, selvfølgelig ved rekruttering til kliniske studier, og også underveis i sykdomsforløpet når behandlingsstrategi utvikles.

Basert på forskjellene mellom disse pasientgruppene, mener vi at personlig medisin bør være den åpenbare tilnærmingen når man møter ashkenasiske pasienter med Parkinsons sykdom. Genetisk testing bør utføres som en del av diagnosen, og behandlingsplanen bør skreddersys i henhold til pasientens genetiske status. Å vite at pasienter med en mutasjon i LRRK2-genet opplever høyere fallfrekvens, kan lede oss mot å administrere fysioterapi tidlig for å dempe slike tendenser og bevare eksisterende motoriske ferdigheter. Å vite at frysing av gange, en motorisk forstyrrelse assosiert med GBA-genmutasjonen, kan lede oss mot terapier for å forsinke og forhindre slike funksjonelle ytelsesforstyrrelser, og dens assosiasjon med redusert motorkognitiv funksjon. Depresjon og angst, samt søvnforstyrrelser, alle vanlige symptomer ved Parkinsons sykdom, bør håndteres for å forhindre ytterligere fysisk forverring, samtidig som man tar hensyn til risikoen for fall og det absolutte behovet for å opprettholde årvåkenhet hos slike pasienter. Spesiell forsiktighet bør utvises ved henvisning av GBA-PD-pasienter til DBS og ved forskrivning av legemidler, eller legemiddelkombinasjoner, som er kjent for å hemme kognisjon eller årvåkenhet, som antikolinergika eller dopaminagonister. Tilsvarende krever høyere forekomst av autonome forstyrrelser hos GBA-PD-pasienter nøyere overvåking av symptomer som ortostatisk hypotensjon, urinretensjon, forstoppelse eller erektil dysfunksjon, som kan forverres av antiparkinsonmedisiner, antidepressiva, antipsykotika eller andre legemidler.

Vi mener at lærdommen fra de askenasiske jødene bør implementeres for hele PD-populasjonen. Den terapeutiske strategien bør skreddersys til hver pasient, omtrent som tilfellet er innen onkologi, til fordel for de fire millioner PD-pasientene som lever i verden i dag.

SAMMENDRAG

Diskusjonsdeltakerne er enige om at genotyping bør utføres rutinemessig når tilstrekkelige data er tilgjengelige til å forutsi prognose og skreddersy behandling basert på GBA- og LRRK2-status. Diskusjonsdeltakerne er uenige om hvorvidt dette punktet i PD-forskningen er nådd; trenden med kliniske studier som fokuserer på de genetiske signalveiene peker imidlertid mot en lovende fremtid for presisjonsmedisin ved PD.