Hopp til innhold
 
International Parkinson and Movement Disorder Society

Istradefyllin, virker det?

Dato: juli 2021 
Utarbeidet av SIC-medlemAbby L. Olsen, lege og PhD 
ForfattereWataru Sako, lege og PhD, og ​​Michael Schwarzschild, lege og PhD  
editor: Un Jung Kang, MD  

Introduksjon 

Istradefyllin er en adenosin 2A-reseptor (A2AR)-antagonist som er godkjent som tilleggsbehandling for Parkinsons sykdom. Den ble først godkjent i Japan i 2013, etterfulgt av godkjenning i USA i 2019. Den er ennå ikke godkjent i Europa. Legemidlet er lovende gitt sin unike virkningsmekanisme, men resultatene fra kliniske studier var blandede. Vi ba to eksperter diskutere bevisene for istradefyllin og hvilke pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av det. 


1) Hvilke prekliniske bevis støtter A2AR-antagonister som mulige behandlinger ved Parkinsons sykdom? 

Dr. Sako: 

A2AR-er uttrykkes hovedsakelig i striatum,1 og A2AR-antagonist reduserte ekstracellulære GABA-konsentrasjoner i globus pallidus hos rottene med 6-hydroksydopamin-lesjoner.2 I tillegg ble redusert lokomotorisk aktivitet hos D2R-knockout-mus gjenopprettet ved administrering av KW-6002 (istradefyllin).3 Disse resultatene støtter antagelsen om at A2AR-antagonist kan undertrykke hyperaktivitet i den indirekte signalveien for å gi terapeutisk fordel hos pasienter med Parkinsons sykdom. Potensial for nevrobeskyttelse har også blitt antydet i dyrestudier. En A2AR-antagonist beskyttet mot MPTP-indusert dopaminerg nevrotoksisitet.4 Tapet av dopaminerge nevroner hos dobbeltmutante alfa-synuklein-transgene mus ble betydelig dempet av A2AR-uttømming.5  

Dr. Schwarzschild: 

Flere prekliniske bevislinjer støtter A2AR-antagonisme som en nå etablert terapeutisk strategi for behandling av motoriske symptomer og funksjonshemming ved Parkinsons sykdom. 

  • Anatomisk sett er uttrykket av adenosin A2A-reseptorer i hjernen i stor grad begrenset til striatum, og i striatum er det i stor grad begrenset til de GABAerge projeksjonsnevronene som uttrykker dopamin D2-reseptorer. Denne relativt diskrete uttrykkelsen forklarer den lave risikoen for bivirkninger i sentralnervesystemet som oppleves med A2AR-antagonister. 
  • Fysiologisk stimulerer A2AR-er, mens D2R-er hemmer adenylatcyklase og den elektrofysiologiske aktiviteten til disse striatale nevronene. Følgelig kan A2AR-antagonisme gjennom denne cellulære interaksjonen motvirke tapet av dopaminerg D2R-mediert motorinhibering som er karakteristisk for Parkinsons sykdom. 
  • Atferdsmessig reverserer A2AR-antagonister konsekvent parkinsonske motoriske underskudd på tvers av en rekke hypodopaminerge gnager- og primatmodeller av PD. 

Et par spennende prekliniske bevislinjer konvergerer til støtte for A2AR-antagonisme som mulig terapeutisk strategi for behandling av den underliggende nevrodegenerasjonen og progresjonen av PD. 

  • Epidemiologisk er en av de mest robuste «reduserte risikofaktorene» for Parkinsons sykdom koffein, som har mange av sine effekter på hjernen gjennom adenosin A2AR-antagonisme. 
  • Nevrobiologisk gir A2ARs blokade beskyttelse mot dopaminerg nevrontap på tvers av et bredt spekter av PD-nevrodegenerasjonsmodeller. 

Langtidseffektene av istradefyllin eller andre adenosin A2AR-blokkere på PD-progresjon er ennå ikke fastslått i randomiserte kliniske studier.   

  

2) Hvilke kliniske studier støtter bruk av istradefyllin ved Parkinsons sykdom? 

Dr. Sako: 

Effekten av istradefyllin på motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom var kontroversiell fordi resultatene fra kliniske studier var heterogene.6, 7 En metaanalyse har imidlertid vist at 40 mg/dag istradefyllin betydelig reduserte off-time og forbedret UPDRS del III i homogene studier.7 I motsetning til dette forbedret 20 mg/dag istradefyllin bare UPDRS del III i homogene studier.  

Dr. Schwarzschild: 

Alt i alt viste resultatene fra åtte fase 2- eller 3-placebokontrollerte, randomiserte kliniske studier av istradefyllin som tilleggsbehandling delvis forbedret bevegelse hos personer med Parkinsons sykdom som allerede ble behandlet med levodopa. De fleste av disse studiene fant at istradefyllin ga fordeler fra pasientens perspektiv i form av redusert «off»-tid, og generelt mindre konsistent vurdert ved «on»-tid uten plagsom dyskinesi. Den komplementære klinikerbaserte vurderingen av den motoriske delen av Unified Parkinson's Disease Rating Scale viste tilsvarende bedre skårer på istradefyllin i flere, men ikke i alle studier. 

  

3) Hvilke symptomer hjelper istradefyllin med, og hva hjelper det ikke med? Hos hvilken type pasienter er det mest sannsynlig at det er til nytte?  

Dr. Sako: 

I Japan ble det rapportert at istradefyllin forbedret aksiale symptomer, inkludert posturale abnormaliteter og gangforstyrrelser.8, 9 Dette var kasusstudier, og randomiserte kontrollerte studier er nødvendige for å demonstrere effekten av istradefyllin på aksiale symptomer ved PD. Pasienter med dyskinesi viste økt binding til A2AR i striatum, noe som kan indikere en sammenheng mellom dyskinesi og A2AR, og terapeutisk effekt av A2AR-antagonister på dyskinesi;10 en metaanalyse indikerte imidlertid at dyskinesi ble forverret ved bruk av istradefyllin med homogene studier.7 Videre avdekket en samlet analyse trekk ved pasienter som hadde nytte av istradefyllinbehandling, som alder over 65 år, daglig hviletid mer enn 8 timer, mangel på dyskinesi og modifisert H & Y-skala mer enn 3.11 Samlet sett forventes istradefyllin å gi terapeutisk fordel for eldre pasienter uten dyskinesi i et avansert stadium, sammen med levodopa.  

Dr. Schwarzschild: 

Supplerende istradefyllin lindrer typiske motoriske symptomer som bradykinesi ved å redusere varigheten av «avtagende» episoder, når disse symptomene vanligvis oppstår eller forverres. Til tross for potensialet for A2AR-antagonisme til å tilby en levodopa-sparende strategi som reduserer motoriske komplikasjoner av levodopa, har denne muligheten ikke blitt realisert i praktisk bruk. Følgelig vil det sannsynligvis forverre istradefyllin ved å legge til et dopaminerg regime som allerede produserer dyskinetiske bivirkninger. Basert på betydelige prekliniske så vel som epidemiologiske data kan imidlertid muligheten for at dyskinesier kan forebygges ved å starte A2AR-antagonisme tidligere, samtidig med dopaminerg behandling, være verdt å undersøke i kliniske studier. I teorien kan større koffeinforbrukere respondere dårligere gitt at koffein i konsentrasjoner oppnådd med typisk forbruk fortrenger adenosinantagonister som istradefyllin fra deres striatale A2AR-bindingssteder. Imidlertid målte eller rapporterte ikke randomiserte studier av istradefyllin ved Parkinsons sykdom rutinemessig koffeininntak, noe som gjorde det usikkert om nytten av denne potensielle responsdeterminanten er nyttig. 

 

4) Hvorfor tok det så mye lengre tid å få godkjent i USA enn i Japan, og hva kan vi lære av dette når det gjelder legemiddelutvikling? 

Dr. Sako:  

Forskjellen i godkjenningstid ble tilskrevet inkonsistente resultater fra kliniske studier. Istradefyllin ga konsistent terapeutisk effekt i japanske studier, mens flere studier i andre regioner ikke klarte å demonstrere en signifikant fordel av istradefyllin. Resultatene fra kliniske studier kan lett påvirkes av forvirrende faktorer, inkludert genetikk, medisiner og andre omstendigheter, hvis legemidler bare har små effekter. For eksempel var gjennomsnittlig dose levodopa i den kliniske studien i Japan lavere enn i Nord-Amerika. Det er nesten umulig å kontrollere alle disse forvirrende faktorene i kliniske studier, og følgelig oppnås heterogene resultater for det primære utfallet. Et lite antall heterogene studier bør ikke vurderes individuelt for legemidler med begrenset nytte fordi forvirrende faktorer bidrar betydelig til resultatene. En metaanalyse og/eller samlet analyse vil bidra til å finne små effekter og årsaker til heterogenitet, ettersom istradefyllin har blitt vurdert.7, 11 

Dr. Schwarzschild: 

Det ble søkt om regulatorisk godkjenning for bruk av istradefyllin til behandling av Parkinsons sykdom i USA før det ble godkjent i Japan i 2013. I 2008 utstedte imidlertid FDA et «ikke godkjent»-brev som svar på en søknad om nytt legemiddel for istradefyllin på grunn av manglende dokumentert effektivitet og ikke-underlegenhet i forhold til godkjente produkter på den tiden.   

Selv om regulatorisk godkjenning i USA ble oppnådd i 2019 etter fullførte ytterligere studier, og med generell evidens som støttet tilstrekkelig effekt og sikkerhet, var resultatene fra de enkelte studiene blandede. Mangelen på effekt i noen studier har delvis blitt tilskrevet utfordringer med design og gjennomføring av kliniske studier, som for eksempel kan forsterke forstyrrende placeboeffekter, og er mer kritiske når man vurderer intervensjoner med relativt beskjeden effekt. 

Et legemiddel som istradefyllin er spesielt attraktivt på grunn av den klare virkningsmekanismen og sterke prekliniske bevis. Det er logisk at antagonisme av inhibering i den indirekte signalveien i striatum vil endre balansen i nevrale kretser gunstig for pasienten med Parkinsons sykdom. Videre gir den lave tettheten av A2AR-er utenfor striatum håp om at minimale bivirkninger vil oppstå. Historien om de blandede resultatene i kliniske studier er imidlertid en påminnelse om at det som fungerer logisk og i dyremodeller ikke alltid oversettes perfekt til mennesker. Etter hvert som istradefyllin får regulatorisk godkjenning over hele verden, vil videre studier gi den nødvendige innsikten i hvordan man optimalt kan utnytte denne behandlingen og for hvilke pasienter den kan gi mest nytte.    
 

Referanser 

  1. Svenningsson P, Le Moine C, Aubert I, et al. Cellulær distribusjon av adenosin A2A-reseptor mRNA i primatstriatum. J Comp Neurol 1998;399(2):229-240. 
  2. Ochi M, Koga K, Kurokawa M, et al. Systemisk administrering av adenosin A(2A)-reseptorantagonist reverserer økt GABA-frigjøring i globus pallidus hos unilaterale 6-hydroksydopamin-lesjonerte rotter: en mikrodialysestudie. Neuroscience 2000;100(1):53-62. 
  3. Aoyama S, Kase H, Borrelli E. Redning av lokomotorisk svekkelse hos dopamin D2-reseptor-defekte mus med en adenosin A2A-reseptorantagonist. J Neurosci 2000;20(15):5848-5852. 
  4. Yu L, Shen HY, Coelho JE, et al. Adenosin A2A-reseptorantagonister utøver motoriske og nevrobeskyttende effekter gjennom forskjellige cellulære mekanismer. Ann Neurol 2008;63(3):338-346. 
  5. Kachroo A, Schwarzschild MA. Adenosin A2A-reseptor-genforstyrrelse beskytter i en alfa-synuklein-modell av Parkinsons sykdom. Ann Neurol 2012;71(2):278-282. 
  6. Jenner P, Mori A, Aradi SD, et al. Istradefyllin - en førstegenerasjons adenosin A(2A)-antagonist for behandling av Parkinsons sykdom. Expert Rev Neurother 2021;21(3):317-333. 
  7. Sako W, Murakami N, Motohama K, et al. Effekten av istradefyllin for Parkinsons sykdom: En metaanalyse. Sci Rep 2017;7(1):18018. 
  8. Suzuki K, Miyamoto T, Miyamoto M, et al. Kan istradefyllin være et behandlingsalternativ for posturale abnormaliteter ved Parkinsons sykdom i midtstadiet? J Neurol Sci 2018;385:131-133. 
  9. Iijima M, Orimo S, Terashi H, et al. Effekt av istradefyllin for gangforstyrrelser med frysing av gange ved Parkinsons sykdom: En åpen, prospektiv, multisenterstudie med én behandlingsgruppe. Expert Opin Pharmacother 2019;20(11):1405-1411. 
  10. Ramlackhansingh AF, Bose SK, Ahmed I, et al. Tilgjengelighet av adenosin 2A-reseptorer hos dyskinetiske og ikke-dyskinetiske pasienter med Parkinsons sykdom. Nevrologi 2011;76(21):1811-1816. 
  11. Hattori N, Kitabayashi H, Kanda T, et al. En samlet analyse fra fase 2b- og 3-studier i Japan av istradefyllin ved Parkinsons sykdom. Mov Disord 2020;35(8):1481-1487.