Forholdet mellom diabetes og Parkinsons sykdom

Dato: januar 2018
Redaktør: Stella M. Papa, lege
Forfattere: Tom Foltynie, PhD, MRCP; Marios Politis, MD, PhD, FRCP, FEAN; Eduardo Tolosa, MD; og Leonidas Stefanis, MD, PhD

Nyere studier har fremhevet den potensielle sammenhengen mellom diabetes mellitus (DM), en svært vanlig tilstand, og Parkinsons sykdom (PS). Disse studiene reiste en rekke spørsmål om sammenhengen mellom disse lidelsene. Hovedpoengene i den nåværende diskusjonen er om det finnes felles patofysiologiske mekanismer ved diabetes og PS, og om denne sammenhengen kan skape nye terapeutiske muligheter for PS. Vi har bedt to eksperter på feltet, Tom Foltynie og Marios Politis, om å gi deres synspunkt. En erfaren klinisk nevrolog og ekspert på bevegelsesforstyrrelser, Eduardo Tolosa, gir en avsluttende kommentar. 

Finnes det sterke bevis for at diabetes øker risikoen for Parkinsons sykdom (PD)?

Tom Foltynie

Å utforske den mulige sammenhengen mellom Parkinsons sykdom og diabetes krever epidemiologi av god kvalitet. Anekdotiske observasjoner fra diabetes- eller Parkinsons klinikker vil bekrefte at det faktisk finnes noen pasienter med begge sykdommene, men de aller fleste diabetespasienter har ikke Parkinsons sykdom, og de aller fleste Parkinsons sykdom har ikke en diagnose av diabetes. Det har vært gjennomganger av ulike typer epidemiologiske studier som har kvantifisert den mulige sammenhengen mellom de to sykdommene. I en metaanalyse av disse studiene skilte forfatterne mellom kasus-kontroll- og kohortstudier, gitt at førstnevnte studietype måler et enkelt øyeblikksbilde i tid (utbredte tilfeller av Parkinsons sykdom), mens kohortstudier samler inn data over en lengre sikt (tilfeldige tilfeller av Parkinsons sykdom). Som regel inkluderer kohortstudier flere deltakere og har lavere risiko for seleksjonsskjevhet enn kasus-kontrollstudier. I kohortstudier er diabetes konsekvent en risikofaktor for fremtidig Parkinsons sykdom. Det var imidlertid ingen sammenheng mellom diabetes og Parkinsons sykdom i kasus-kontrollstudiene.

Marios Politis

I et forsøk på å undersøke dette nærmere, undersøkte en nylig metaanalyse av syv observasjonskohortstudier (med prospektiv eller retrospektiv studiedesign) sammenhengen mellom eksisterende type 2-diabetes og risikoen for å utvikle PD hos over 1.7 millioner individer. Sammenlignet med ikke-diabetiske pasienter hadde pasienter med type 2-diabetes en 38 % økt risiko for å utvikle PD. Denne effekten vedvarte i analyser stratifisert etter studiekvalitet, forskningsland, studiedesign, utvalgsstørrelse, publiseringsår og sensitivitetsanalyser, som bekreftet styrken på sammenhengen. Samlet sett tyder disse observasjonene på at pasienter med type 2-diabetes kan ha økt risiko for å utvikle PD, selv om forekomsten av diabetes ikke er høyere hos pasienter med PD sammenlignet med den generelle befolkningen. Dette avviket kan skyldes redusert forventet levealder for pasienter med kombinasjonen av de to sykdommene, eller en seleksjonsskjevhet i kasus-kontrollstudier.

Hvor mye vet vi om mekanismene som er involvert i denne sammenhengen?

Tom Foltynie

Både aterosklerose i små og store kar utviklet ved diabetes kan føre til vaskulær parkinsonisme snarere enn nevrodegenerativ PD, og ​​intuitivt kan dette være en fristende forklaring på assosiasjonen. Dette støttes imidlertid ikke av epidemiologien, som antyder at assosiasjonen opprettholdes etter eksklusjon av pasienter med karsykdom. En alternativ forklaring er at det kan være felles genetiske risikofaktorer. Det ser ut til å være overlappende assosiasjoner med mitokondriell dysfunksjon og inflammatoriske kaskader, samt insulinsignalveier som er relevante for begge sykdommene. Dette har blitt formelt utforsket ved hjelp av nettverksbaserte tilnærminger, som viser betydelig overlapping mellom de genetiske risikoene forbundet med begge sykdommene. Forestillingen om at insulinsignalering/insulinresistens kan være relevant for nevrodegenerasjon blir stadig mer interessant. Det er tap av insulinreseptor mRNA i substantia nigra hos PD-pasienter før døden av dopaminerge nevroner. Videre ble insulinresistens påvist hos 50–80 % av PD-pasientene som formelt ble testet for glukosetoleranse. Det er imidlertid uklart om sentral insulinresistens ved PD er en årsak til eller en konsekvens av nevrodegenerasjon.

Ytterligere innsikt kan oppnås fra studiet av unormal proteinakkumulering ved disse sykdommene. Analogt med ideen om unormal spredning av patologisk alfa-synuklein, på en prionlignende måte, som forårsaker sykdomsutbredelse ved PD, er en unormal form av proteinøyamyloidpolypeptidet IAPP lett detekterbar i pankreatiske beta-øyer hos pasienter med type 2-diabetes. Fibriller av dette proteinet induserer aggregering av normal IAPP i normalt bukspyttkjertelvev og påfølgende utvikling av diabetes, også sammenlignet med en prionlignende måte. Det ser faktisk ut til å være et potensial for interaksjon mellom alfa-synuklein og IAPP, ved at feilfoldede former av den ene kan indusere eller akselerere dannelsen av feilfoldede former av den andre.

Marios Politis

Vanlige potensielle patofysiologiske mekanismer inkluderer funksjonsfeil i mitokondriell og endoplasmatisk retikulum, inflammatorisk respons og tap av sentrale og perifere synapser, som sammen med genetisk mottakelighet og livsstilsfaktorer kan forårsake proteinfeilfolding og insulinresistens, noe som bidrar til utviklingen av både PD og diabetes. Proteinaggregering og prionlignende forplantning er spesielt interessante i denne forbindelse. Disse konseptene er veletablerte som mulige patogenetiske faktorer sentrert rundt alfa-synuklein ved PD, men nylig har de vist seg å potensielt gjelde for diabetes også. Proteinet Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) har en unormal konformasjon, noe som kan endre det normale proteinet på en prionlignende måte i øyceller i bukspyttkjertelen hos diabetikere. Interessant nok finnes det også bevis for krysssåing mellom IAPP og alfa-synuklein.     

Er Parkinsons sykdom annerledes hos diabetikere?

Tom Foltynie

Flere publikasjoner rapporterer at pasienter med diabetes som utvikler Parkinsons sykdom har en mer aggressiv form av sykdommen. Dette inkluderer tidligere utvikling av kognitiv svikt og postural ustabilitet. Igjen vedvarer denne assosiasjonen etter eksklusjon av pasienter med vaskulær patologi, eller i tilfelle postural ustabilitet, etter eksklusjon av pasienter med perifer nevropati. Et forbehold her ville være å undersøke den potensielle rollen medisiner som brukes til å behandle diabetes har i utviklingen av en mer aggressiv fenotype.

Marios Politis

Det finnes nye data som støtter denne antagelsen, men det er fortsatt uklart om dette bare gjenspeiler komorbiditet, eller en biologisk mer aggressiv form for PD hos diabetikere. I samsvar med sistnevnte presenterte vi foreløpige funn på den siste MDS-kongressen i Vancouver av en kasus-kontrollstudie som sammenlignet DAT-skanninger av PD-pasienter med diabetes med de uten diabetes, noe som tyder på at førstnevnte har mer alvorlig nigrostriatal degenerasjon.

Kan antidiabetiske medisiner bidra til å forbedre symptomer eller ha nevrobeskyttende effekter ved Parkinsons sykdom? Hva kan mekanismene være involvert?

Tom Foltynie

Det mest overbevisende beviset for at spesifikke antidiabetiske medisiner kan hjelpe i behandlingen av Parkinsons sykdom kommer fra publiseringen av to randomiserte PD-studier av exenatid, en glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) reseptoragonist godkjent for behandling av type 2 diabetes. Disse bygger på en betydelig mengde in vitro- og in vivo-bevis for at GLP-1-reseptoragonister har nevrotrofiske effekter. Den første studien var en åpen studie og dermed potensielt sårbar for placeboeffekter. Denne viste imidlertid at 1 års behandling med exenatid forbedret både motoriske og kognitive underskudd ved PD. Videre ble pasientene fulgt opp i 1 år etter at exenatidinjeksjoner ble avsluttet, og effektene på motorisk og kognitiv ytelse ble vedvarende. Den andre studien var en dobbeltblind, placebokontrollert studie og viste en lignende forbedring i motorisk, men ikke kognitiv ytelse hos pasienter behandlet med exenatid. Den største bekymringen angående denne studien er knyttet til dens lille størrelse, og det er derfor viktig at disse resultatene gjengis i et større antall pasienter med lengre eksponeringstid. Andre antidiabetiske midler har også vært av interesse, særlig pioglitazon. Dette tiazolidindionet har nevrobeskyttende effekter i en rekke eksperimentelle modeller, men mislyktes i en dobbeltblind klinisk studie på PD-pasienter, muligens fordi behandlingsperioden var for kort. Oppsummert er rollen til antidiabetiske midler i behandlingen av PD i ferd med å bli av stor interesse. Det er mye å lære om mekanismene som er involvert, og det vil utvilsomt bli oppdaget bedre tolererte og mer potente midler.

Marios Politis

GLP-1-agonister kan ha en nevrobeskyttende effekt ved å redusere vaskulære risikofaktorer og forhindre synaptisk tap. GLP-1-agonister forbedrer mikro- og makrovaskulære komplikasjoner ved å redusere cerebral iskemi hos diabetespasienter. De forhindrer også synapstap ved å redusere de løselige Aβ-oligomerene i en eksperimentell modell av Alzheimers sykdom. Imidlertid kan den kombinerte aktiveringen av GLP-1 og glukoseavhengig insulinotropisk peptid (GIP)-veier ha en mye sterkere nevrobeskyttende effekt, som vist i en rekke prekliniske studier i dyremodeller av PD, hvor de ble funnet å ha nevrotrofiske og anti-apoptotiske effekter. I eksperimentelle modeller av parkinsonisme utøvde farmakologisk hemming av dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) nevrobeskyttende effekter ved å redusere betennelse, oksidativt stress og apoptotiske veier, og forbedre mitokondriefunksjonen. Hvorvidt de kombinerte virkningene på GLP-1 og GIP ligger til grunn for slike effekter er foreløpig uklart. DPP4-hemmere er antidiabetiske legemidler som er i stand til å aktivere både GLP-1- og GIP-veier. DPP4-hemmere kan være potensielle kandidater for fremtidige studier som tar sikte på å bremse PD-progresjon, selv om det fortsatt er noen utfordringer som må håndteres. DPP-4-hemmere har lavere penetrasjon av blod-hjerne-barrieren sammenlignet med GLP-1-agonister. DPP-4-hemmere administreres imidlertid oralt og tolereres generelt godt, med lavere forekomst av hypoglykemi og ingen vektøkning sammenlignet med GLP-1-analoger, noe som gjør dem populære for bruk i kombinasjon med eller som et alternativ til metformin hos diabetikere. I tillegg skilles noen DPP-4-hemmere ut via nyrene, mens andre metaboliseres i leveren. Som et resultat er potensialet for bruk hos personer med enten nyre- eller leversvikt større, noe som gir fordeler for et større spekter av pasienter.

Så vidt jeg vet, finnes det ingen pågående studier på mennesker som bruker DPP-4-hemmere for å lindre symptomer eller stanse progresjon av Parkinsons sykdom. Imidlertid har en nylig kasus-kontrollstudie fra en stor populasjon i Sverige assosiert bruken av slike hemmere med redusert forekomst av Parkinsons sykdom, noe som tyder på at effektene deres kan være gunstige i en klinisk setting.   

Ville du vurdert å behandle PD-pasienter med (eller uten) diabetes med GLP-1-agonister på nåværende tidspunkt?

Tom Foltynie

En pasient som har både diabetes og PD kan ha størst nytte av bruk av en GLP-1-agonist. Exenatid har vist seg å forbedre glukosekontrollen, og har en tendens til å forårsake vekttap, noe som vanligvis er gunstig i denne undergruppen. Selv om effekten av Exenatid på PD-progresjon trenger bekreftelse, kan det lett argumenteres for at det allerede finnes tilstrekkelig bevis for at pasienter med diabetes og PD bør vurderes for forskrivning av Exenatid. Selv om det kan være gunstige effekter på tvers av hele klassen, er det utilstrekkelige data om andre GLP-1-reseptoragonisters evne til å trenge inn i blod-hjerne-barrieren til å favorisere bruk av Liraglutid, Semaglutid eller Lixisenatid.

Når det gjelder PD-pasienter uten diabetes, er data som støtter behandling med eksenatid fortsatt for sparsomme til å anbefale rutinemessig bruk. Videre kan vekttap og mage-tarmbivirkninger begrense toleransen. Gitt pasientenes økende interesse for denne legemiddelklassen, er det viktig at ytterligere bekreftende studier gjennomføres så snart som mulig for å avklare om PD-pasienter uten diabetes bør tilbys denne behandlingen.

Kommentar

Eduardo Tolosa

En sammenheng mellom type 2 diabetes mellitus (T2DM) og nevrodegenerasjon har blitt foreslått i flere tiår. En rekke vanlige risikofaktorer har blitt foreslått for PD, Alzheimers sykdom (AD), samt T2DM, inkludert oksidativt stress, betennelse og insulinmangel eller -resistens. Både DM og nevrodegenerative lidelser som PD eller AD regnes som proteinkonformasjonsforstyrrelser. AD har til og med blitt ansett som en hjernespesifikk form for diabetes karakterisert ved insulinresistens, en «type 3-diabetes».

Studier av forholdet mellom diabetes og Parkinsons sykdom har ført til tentative, noen ganger kontroversielle, observasjoner. Tom Foltynie og Marios Politis har gjennomgått disse sammenhengene og spekulasjonene i den foregående teksten. Begge har bidratt med studier som støtter en slik sammenheng. De fleste klinikere anser økende alder, positiv familiehistorie med Parkinsons sykdom og ikke-røyking som etablerte risikofaktorer for Parkinsons sykdom, men har generelt, og jeg inkluderer meg selv her, ikke ansett diabetes, en veldig vanlig tilstand, som en risikofaktor for denne bevegelsesforstyrrelsen. Jeg må faktisk innrømme at jeg ikke trodde diabetes hadde mye å gjøre med Parkinsons sykdom før nylig... Men selv om forekomsten av diabetes ikke er høyere hos pasienter med Parkinsons sykdom sammenlignet med den generelle befolkningen, tyder analyse av epidemiologiske kohortstudier på at diabetes kan være en risikofaktor for fremtidig Parkinsons sykdom, og det er rapportert om betydelig overlapping mellom de genetiske risikoene forbundet med begge sykdommene. I tillegg har prekliniske in vitro- og in vivo-studier implisert felles patofysiologiske mekanismer i begge tilstandene. Hos pasienter har noen observasjoner vært spennende og til og med kontroversielle: mer aggressiv form for PD hos pasienter med diabetes, flere aksiale symptomer hos diabetespasienter enn hos de uten diabetes, bedre metabolsk kontroll av diabetes når det oppstår ved PD. Disse foreløpige observasjonene hadde ikke blitt vurdert av klinikere tidligere, og har vært resultatene av nylig fokuserte studier.

De nylige kliniske studiene som viser at eksenatid forbedrer motorisk symptomatologi ved Parkinsons sykdom, har skapt fornyet interesse for koblingen mellom Parkinsons sykdom og diabetes. Eksenatidstudier ble implementert etter en strategi for å bruke lisensierte legemidler på nytt, der data om sikkerhet og toleranse allerede er tilgjengelige, og basert på mistenkte nevrobeskyttende og regenerative effekter av legemidlet. Som tilfellet er med alle dobbeltblinde, randomiserte studier, må disse resultatene replikeres. En langsiktig, enkel flerstedsstudiedesign vil være nødvendig for å fastslå de langsiktige effektene av eksenatidbehandling på dagtidsfunksjon ved Parkinsons sykdom, og spesifikt om eksenatid kan forsinke utviklingen av levodopa-refraktære symptomer. Uansett er det nylig publiserte arbeidet viktig, spesielt siden vi ikke har legemidler med etablert sykdomsmodifiserende effekt for Parkinsons sykdom. Det er selvfølgelig mulig, som diskutert ovenfor, at de antatte behandlingseffektene av eksenatid likevel ikke er sykdomsmodifiserende. Disse funnene har absolutt stimulert forskning innen diabetes og diabetes.

Fra et svært praktisk synspunkt reiser de faktisk spørsmålet om vi kanskje burde behandle pasienter med Parkinsons sykdom, med eller uten diabetes, med denne GLP-1-agonisten. Man kan argumentere for at resultatene med eksenatid er oppmuntrende og at toleransen er akseptabel, og at de støtter bruken av et legemiddel som allerede er godkjent og dermed godt kjent med tanke på toleranse og sikkerhet. Likevel er sikkerheten til eksenatid ved Parkinsons sykdom ikke tilstrekkelig kjent, og studiene har begrensninger og inkluderte bare et lite antall pasienter. En langsiktig multisenterstudie med et tilstrekkelig stort antall forsøkspersoner bør etter min mening bekrefte og utvide resultatene fra London-gruppen før denne medisinen administreres til pasienter med Parkinsons sykdom. En positiv studie ville også være en sterk indikasjon på at GPL-1-reseptoragonister eller relaterte legemidler kan ha en nyttig rolle i fremtidig behandling av Parkinsons sykdom.