«Feeling the Guts»: Kontroverser om mage-tarmsystemets rolle i utviklingen av Parkinsons sykdom

Dato: februar 2018
Forfattere: Filip Scheperjans, MD, Glenda Halliday, MD, Álvaro Sánchez-Ferro, MD
Redaktør: Stella Papa, lege

I de senere år har betydningen av ikke-motoriske trekk ved Parkinsons sykdom (PS) blitt stadig mer anerkjent, og en av dem som kan ha en patofysiologisk rolle er gastrointestinal dysfunksjon. Ulike studier har dokumentert relevansen av det enteriske systemet ved PS. For eksempel kan alfa-synuklein, en av de mest pålitelige markørene for sykdommen, finnes i gastrointestinale biopsier fra pasienter med PS. Videre studeres nylig beskrevne endringer i tarmmikrobiotaen hos personer med PS som en assosiert mekanisme i den enteriske patologien. Andre viktige bevis for en rolle for den såkalte tarm-hjerne-aksen ved PS kommer fra store epidemiologiske studier som koblet abnormiteter i det enteriske nervesystemet og hjernen til pasienter med PS gjennom vagusnervens forbindelse til tarmen. Disse funnene førte til at noen forskere fremmet hypotesen om at PS kan starte i tarmen. Vi har invitert to eksperter på feltet, Dr. Scheperjens og Dr. Halliday, for å diskutere rollen til det mage-tarmsystemet i sykdommens opprinnelse.

Basert på tilgjengelige data, tror du at Parkinsons sykdom kan starte i tarmen?

Dr. Scheperjans

Gastrointestinale (GI) symptomer er svært utbredt hos PD-pasienter. Selv før motoriske symptomer oppstår, har tykktarmsdysfunksjon og forstoppelse blitt anerkjent som en risikofaktor for PD. Det er tydelig at biologiske mekanismer muliggjør spredning av en nevropatologisk prosess initiert i mage-tarmkanalen til sentralnervesystemet (CNS). For eksempel kan alfa-synuklein-patologi i mage-tarmkanalen introduseres hos gnagere ved intragastrisk infusjon av rotenon og spres via vagusnerven til CNS.1 Lignende resultater er sett etter injeksjon av PD-hjernelysat i tarmveggen.2 Epidemiologiske studier har dessuten funnet en beskyttende effekt av trunkal vagotomi mot PD, og ​​funnene tyder dermed på at vagusnerven bidrar til PD-patogenesen hos mennesker.3,4 Nylig ble det påvist en korrelasjon mellom alfa-synuklein-ekspresjon i det enteriske nervesystemet (ENS) og akutt og kronisk tarmbetennelse hos pediatriske pasienter med vedvarende alfa-synuklein i vevet i opptil 6 måneder.5 Disse spennende funnene støtter en rolle for mage-tarmbetennelse i initieringen og vagusnerven i spredningen av alfa-synukleinpatologi fra tarm til hjerne, og berettiger sterkt videre studier i denne retningen.

Man bør imidlertid ikke glemme at også hjerne-til-tarm-rettede mekanismer kan være involvert. Nemlig kan en primær sentral nigrostriatal lesjon forårsake endringer i ENS og GI-motilitet.6 Alfa-synuklein kan også spre seg fra sentralnervesystemet til periferien.7 Kliniske og epidemiologiske studier favoriserer for tiden en primær involvering av mage-tarmkanalen, og eksperimentelle data viser at slik spredning av alfa-synuklein fra tarm til hjerne er mulig. Imidlertid finnes ikke mage-tarmforstyrrelser hos alle PD-pasienter, og det er mangel på nevropatologisk bekreftede tilfeller med isolert mage-tarm alfa-synukleinpatologi.8 Det er også fortsatt et åpent spørsmål hvordan en initiering utelukkende i tarmen ville være forenlig med tidlig luktedysfunksjon, et av de hyppigste symptomene i tidlige stadier av sykdommen.

Til slutt har vi sannsynligvis å gjøre med en multifaktoriell sykdom, og derfor kan forskjellige mekanismer være i spill hos forskjellige pasienter.

Dr. Halliday

De motoriske symptomene ved Parkinsons sykdom er velkjente for å være forårsaket av degenerasjon av et betydelig antall dopaminneuroner i mellomhjernen. Tarmproblemer er ikke direkte ansvarlige for disse. Spørsmålet om det kan være alfa-synukleinpatologi i tarmen forårsaket av noe som til slutt indirekte ville føre til degenerasjon av et betydelig antall dopaminneuroner i mellomhjernen og produsere Parkinsons sykdom, er et annet spørsmål. Virkningen av kroniske fysiologiske endringer i et hvilket som helst perifert organ vil sannsynligvis ha betydelig innvirkning på nervesystemet, og det vil være viktig å avgjøre hvordan disse kan disponere for permanent skade.

Hva vil overbevise deg om at tarmen spiller eller ikke spiller en viktig rolle i opprinnelsen til Parkinsons sykdom?

Dr. Scheperjans

Jeg antar at for å tilfredsstille djevelens advokat i dette tilfellet trenger vi:

• En biomarkør for å velge ut pasienter med økt PD-risiko fra en populasjon som lider av uforklarlig gastrointestinal dysfunksjon (biopsi, mikrobiom, donepezil-PET…?)
• En biomarkør for å ekskludere pasienter med tidlig, asymptomatisk CNS-patologi (nevroavbildning, kjerneavbildning av alfa-synuklein eller mikroglia?)
• En randomisert kontrollert studie av en intervensjon som utelukkende retter seg mot mage-tarmpatologien eller dens spredning til sentralnervesystemet (kosthold, probiotika, vagotomi…?)
• En tilstrekkelig lang oppfølgingsperiode til å vurdere effekten av intervensjonen med tanke på progresjon til klinisk PD eller gjennom en surrogatbiomarkør.
   

For det første kan det være mer gjennomførbart med intervensjoner relatert til mage-tarmkanalen hos personer med etablert Parkinsons sykdom eller idiopatisk REM-søvnforstyrrelse. Selv om den nevropatologiske prosessen allerede er etablert i sentralnervesystemet hos disse pasientene, kan manipulering av nevroinflammatoriske eller metabolske prosesser gjennom tarm-hjerne-aksen ha symptomatiske eller til og med sykdomsmodifiserende effekter. Enhver av de ovennevnte biomarkørene vil forbedre vår forståelse av tarm-hjerne-forholdet og deres patogenetiske relevans ved Parkinsons sykdom.

Dr. Halliday

Ettersom de motoriske symptomene ved PD er forårsaket av degenerasjon av et betydelig antall dopaminneuroner i mellomhjernen, ville det viktigste beviset for at PD initieres i tarmen være eksperimenter som viser en mer direkte effekt på å drepe dopaminneuroner.

Og til slutt, hvordan endringer i tarmmikrobiota kan føre til PD-patologi?

Dr. Scheperjans

Det finnes flere måter tarmfloraen kan være involvert på. For eksempel kan en forskyvning i mikrobiotabalansen være relatert til forstyrrelse av tarmbarrieren. Denne barrieren, som består av et slimlag og epitelcellene under det, hindrer tilgangen til farlige molekyler til vev og blodomløp. Det har blitt vist at ved Parkinsons sykdom fungerer denne barrieren ikke som den skal, noe som fører til en «lekk tarm».9 Dermed kan potensielt giftige eller proinflammatoriske molekyler, eller til og med bakterier i seg selv, trenge fra tarmlumen inn i tarmvevet og blodomløpet. Det finnes faktisk tegn på lavgradig betennelse i tykktarmsslimhinnen hos PD-pasienter og tegn på økt eksponering for proinflammatoriske bakterieavledede molekyler som lipopolysakkarid.9 Lokalt alfa-synukleinuttrykk ser ut til å økes som respons på lokal tarmbetennelse.5 Videre viser enteriske nevroner aktivitetsavhengig alfa-synukleinutskillelse, og aktiviteten deres kan påvirkes av tarmmikrobiota.10,11  Når patologiske former av alfa-synuklein har samlet seg lokalt i tarmen, kan denne patologien spre seg på en prionlignende måte, f.eks. via vagusnerven til hjernen. En annen foreslått mekanisme kan være såkalt krysssåing, der bakterielle amyloidproteiner kan samhandle med humant alfa-synuklein, noe som fører til dannelse og spredning av patologiske proteinaggregater.12 Bakterieavledede molekyler som kortkjedede fettsyrer kan også spille en rolle, selv om det foreløpig ikke er klart om de har gunstige eller skadelige effekter.13,14 Til slutt er også immunsystemet i et intenst samspill med tarmmikrobiotaen, og aktiviteten til mikroglia i CNS kan moduleres av tarmmikrobiotaen.15 Derfor finnes det en rekke veier som kan være relevante.

Dr. Halliday

Mine konsepter om dette er rent spekulative i mangel av menneskelige data på dette området. Det finnes solide bevis for at tarmmikrobiomet uttrykker småkjedede fettsyrer som er aktive mediatorer i vedlikeholdet av en rekke celler (modne mikroglia og perifere immunceller) og også produserer epigenetiske endringer.16 Mikroglia antas å spille en rolle i den tidlige, selektive døden av dopaminneuroner i substantia nigra, men andre faktorer må spille en rolle for å forklare selektiviteten.17

Dr. Sánchez-Ferro

Basert på meningene til to eksperter, et vanlig ordtak innen vitenskapen og vår «magefølelse», avslutter vi dette innlegget med å si at ytterligere forskning er nødvendig for å løse dette viktige aspektet ved Parkinsons sykdom.

Referanser

1. Pan-Montojo, F. et al. Miljøgifter utløser PD-lignende progresjon via økt alfa-synukleinfrigjøring fra enteriske nevroner hos mus. Sci. Rep. 2, 898 (2012).
2. Holmqvist, S. et al. Direkte bevis på spredning av Parkinsons patologi fra mage-tarmkanalen til hjernen hos rotter. Acta Neuropathol. 128, 805–820 (2014).
3. Svensson, E. et al. Vagotomi og påfølgende risiko for Parkinsons sykdom. Ann. Neurol. 78, 522–9 (2015).
4. Liu, B. et al. Vagotomi og Parkinsons sykdom: En svensk registerbasert matchet kohortstudie. Neurology 88, 1996–2002 (2017).
5. Stolzenberg, E. et al. En rolle for nevronalt alfa-synuklein i gastrointestinal immunitet. J. Innate Immun. 9, 456–463 (2017).
6. Blandini, F. et al. Funksjonelle og nevrokjemiske endringer i mage-tarmkanalen i en gnagermodell av Parkinsons sykdom. Neurosci. Lett. 467, 203–207 (2009).
7. Ulusoy, A. et al. Overføring av α-synuklein fra hjerne til mage via vagale preganglioniske projeksjoner. Acta Neuropathol. 133, 381–393 (2017).
8. Borghammer, P. Hvordan starter Parkinsons sykdom? Perspektiver på nevroanatomiske signalveier, prioner og histologi. Mov. Disord. 33, 48–57 (2018).
9. Forsyth, CB et al. Økt intestinal permeabilitet korrelerer med sigmoid mukosa alfa-synukleinfarging og endotoksineksponeringsmarkører ved tidlig Parkinsons sykdom. PLoS One 6, e28032 (2011).
10. Paillusson, S., Clairembault, T., Biraud, M., Neunlist, M. & Derkinderen, P. Aktivitetsavhengig sekresjon av alfa-synuklein av enteriske nevroner. J. Neurochem. 125, 512–7 (2013).
11. Kunze, WA et al. Lactobacillus reuteri øker eksitabiliteten til koloniske AH-nevroner ved å hemme åpningen av kalsiumavhengige kaliumkanaler. J. Cell. Mol. Med. 13, 2261–70 (2009).
12. Chen, SG et al. Eksponering for det funksjonelle bakterielle amyloidproteinet Curli forsterker alfa-synuklein-aggregering hos eldre Fischer 344-rotter og Caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 6, 34477 (2016).
13. Sampson, TR et al. Tarmflora regulerer motoriske defekter og nevroinflammasjon i en modell av Parkinsons sykdom. Cell 167, 1469–1480.e12 (2016).
14. Liu, J. et al. Natriumbutyrat utøver beskyttende effekt mot Parkinsons sykdom hos mus via stimulering av glukagonlignende peptid-1. J. Neurol. Sci. 381, 176–181 (2017).
15. Erny, D. et al. Vertsmikrobiota kontrollerer konstant modning og funksjon av mikroglia i sentralnervesystemet. Nat. Neurosci. 18, 965–77 (2015).
16. Sharon, G., Sampson, TR, Geschwind, DH og Mazmanian, SK Sentralnervesystemet og tarmmikrobiomet. Cell 167, 915–932 (2016).
17. Surmeier, DJ, Obeso, JA og Halliday, GM Selektiv nevronal sårbarhet ved Parkinsons sykdom. Nat. Rev. Neurosci. 18, 101–113 (2017).