Fallgruver i diagnostisering av multippel systematrofi

Dato: september 2018
Utarbeidet av SIC-medlem: Han-Joon Kim, lege, PhD
Forfattere:  Hirohisa Watanabe, lege, PhD og Horacio Kaufmann, lege, FAAN
Redaktør: Stella M. Papa, lege

Multippel systematrofi (MSA) er en progressiv nevrodegenerativ lidelse med en gjennomsnittlig overlevelse på 6–10 år. Tidlig og nøyaktig diagnose er avgjørende for pasientbehandling og for utvikling av sykdomsmodifiserende terapier. Diagnosen MSA i tidlig stadium når imidlertid bare 18 % av pasientene, og dette skyldes i stor grad begrensninger i de nåværende kliniske kriteriene. Typisk for MSA-diagnose bør en pasient ha både motoriske symptomer (dårlig L-dopa-responsiv parkinsonisme og/eller cerebellar dysfunksjon) og autonome dysfunksjoner. Disse kriteriene er ikke bare vage, men heller ikke spesifikke for MSA, og hos mange pasienter utvikler ikke motoriske og autonome symptomer samtidig. Det er også viktig at nyere studier har vist at pasienter med MSA kan presentere seg med et bredere spekter av kliniske trekk, inkludert noen som tidligere ble ansett som for atypiske for MSA. Vi har bedt to eksperter på dette feltet, Dr. Kaufmann og Dr. Watanabe, om å diskutere den nåværende statusen innen MSA-diagnose.

Hva er problemene med dagens kliniske diagnostiske kriterier for MSA?

Dr. Watanabe

Den andre konsensusuttalelsen som ble foreslått i 2008, krevde strengt definert autonom svikt og dårlig levodopa-responsiv parkinsonisme eller cerebellar ataksi for diagnosen sannsynlig MSA. Den kliniske diagnosen av mulig MSA krever en sporadisk, progressiv sykdom med debut i voksen alder med enten parkinsonisme eller cerebellar ataksi og minst ett trekk som tyder på dysautonomi pluss ett ekstra støttende trekk. Uttalelsen definerte også støttende (røde flagg) og ikke-støttende trekk for MSA-diagnose. Forbedringene i tidlig diagnose av MSA forble imidlertid begrenset (sensitiviteten ved første kliniske besøk nådde 41 % av mulig MSA basert på det andre konsensuskriteriet sammenlignet med 28 % basert på det første konsensuskriteriet). Videre oppfylte bare 18 % av pasientene kriteriene for sannsynlig MSA ved det første kliniske besøket.

Mediantiden fra presentasjon av det første symptomet til kombinert motorisk og autonom dysfunksjon ved MSA (sannsynlig MSA) er 2 år, men varierer fra 1 til 19 år. Derfor vil mange pasienter med MSA som presenterer isolert autonom svikt, parkinsonisme eller cerebellar ataksi i den tidlige fasen av sykdommen, ikke bli diagnostisert som "mulig" eller "sannsynlig" basert på gjeldende diagnostiske kriterier. I tillegg ble den høye positive prediktive verdien (86–100 %) av MSA-pasienter som oppfyller "sannsynlighets"-kriteriene motsagt av Koga et al.1, som viste at 38 % av slike tilfeller endret den endelige diagnosen ved obduksjon. Tilstedeværelsen av autonom svikt og cerebellar ataksi var de viktigste årsakene til feildiagnostisering av henholdsvis demens med Lewy-legemer (DLB) og progressiv supranukleær parese (PSP). På den annen side kan symptomer på DLB og PSP som demens, hallusinasjoner og vertikal blikkparese observeres hos MSA-pasienter. Følgelig er det et presserende behov for en revisjon av de andre konsensuskriteriene for tidlig og klinisk definitiv diagnose av MSA.

Dr. Kaufmann

De nåværende kliniske diagnostiske kriteriene for multippel systematrofi er svært gode, men de kan forbedres. For øyeblikket er den største begrensningen vår manglende evne til å diagnostisere sykdommen tidlig i det kliniske forløpet. Det er bred enighet om at dette er en viktig mangel hvis vi skal teste potensielle nevrobeskyttende eller sykdomsmodifiserende legemidler.

Et annet nyttig tillegg til de diagnostiske kriteriene kan være en høyere grad av sikkerhet i diagnosen mens pasienten er i live. For tiden krever sikker MSA nevropatologisk bekreftelse. Vår forståelse av sykdommen har økt, og det bør være mulig å avgrense kriterier for klinisk diagnostisert sikker MSA. Dette kan lette kommunikasjonen med pasienter og vil være nyttig for tilstrekkelig rekruttering og tolkning av resultatene fra kliniske studier.

Selv når sykdommen er langtkommen, er det for tiden en markant forskjell i diagnostisk nøyaktighet mellom spesialiserte sentre og generell nevrologi eller primærhelsetjenesteklinikker. Dette gapet kan reduseres, og nivået av diagnostisk sikkerhet ved spesialiserte sentre kan økes med klinisk diagnostiserte, definitive kriterier for MSA.

Har vi gjort fremskritt i vår forståelse av MSA og identifisering av biomarkører?

Dr. Watanabe

Vår forståelse av den iboende mekanismen bak MSA har jevnt og trutt blitt bedre. Flytting av fosfoprotein-25a (p25a) fra myelinskjeden til oligodendrogliacelle-somaet, etterfulgt av dannelse av cytoplasmatiske p25α-inneslutninger, kan være en tidlig hendelse hos pasienter med MSA. Ekspresjon, aggregering og forplantning av α-synuklein (α-syn) anses å være nært assosiert med sykdomsdebut og -progresjon. Nevroinflammasjon, redusert uttrykk av nevrotrofe faktorer fra glialcellelinjer, autofagiforstyrrelser og mitokondriesvikt kan også spille en kritisk rolle i patogenesen til MSA. Funksjonsnedsatte varianter av COQ2 er assosiert med økt risiko for MSA-dominert cerebellar ataksi (MSA-C) hos pasienter av østasiatisk avstamning. Basert på disse funnene har flere sykdomsmodifiserende terapier blitt utført, som autologe mesenkymale stamceller (NCT02315027), myeloperoksidasehemmere for å lindre mikroglial aktivering (NCT02388295) og to vaksiner (PD01A og PD03A) mot α-synuklein (NCT02270489).

Når det gjelder biomarkører, kan luktefunksjonstest og 123I-meta-jodbenzylguanidin (MIBG) hjertescintigrafi være verdifulle for å skille Parkinsons sykdom (PD) og DLB fra MSA i tidlige stadier. Diffusjonsvektet MR og individuell automatisert volumetri kan være en god kandidat som en diagnostisk markør for MSA. Flere kandidater til PET-radiotracere for aggregert α-syn-avbildning har vært under utvikling i årevis. Andre markører kan finnes med hudbiopsi (α-syn-deteksjon), tykkelsen på netthinnens nervefiberlag og stoffer i blod og cerebrospinalvæske (nevrofilament lettkjede, katekolaminmetabolitt). Sykdomsrelaterte proteiner som total α-synuclein, DJ-1, amyloid beta og total tau kan også vise noen abnormaliteter ved MSA. Imidlertid finnes det fortsatt ingen pålitelige biomarkører for diagnosen MSA.

Dr. Kaufmann

Selv om biomarkører basert på blod og cerebrospinalvæske fortsatt ikke er tilfredsstillende, har det vært betydelig fremgang innen hjerneavbildning og klinisk fenotype. En rekke MR-avvik i hjernen har utmerket spesifisitet for å støtte diagnosen MSA ved klinisk avansert sykdom, men dessverre er det ennå ikke identifisert noen avvik for tidlig stadium av sykdommen.

Jeg har blitt imponert over hvor nyttig lukttesting er i differensialdiagnosen mellom MSA og Lewy-kroppssykdommer. Hos en pasient med parkinsonisme støtter bevart lukt sterkt diagnosen MSA. Disse og andre data var ikke tilgjengelige på tidspunktet for den nåværende konsensusen og bør diskuteres.

Trenger vi kriterier for «prodromal MSA» eller «monosystematrofi»?

Dr. Watanabe

I 2015 foreslo International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) både kliniske diagnostiske kriterier for PD og forskningskriterier for prodromal PD. Før disse kriteriene ble definert, diskuterte MDS-arbeidsgruppen spørsmålet om omdefinering av PD og ga viktige punkter for å etablere diagnostiske kriterier: 1) overdreven vektlegging av å unngå falskt positive diagnoser kan være forbundet med å overse mange pasienter med ekte PD, men overdreven vektlegging av å inkludere alle PD-pasienter fører til falskt positive diagnoser. 2) Betydningen av falske negative kontra falske positive varierer avhengig av formålet som kriteriene brukes for. 3) Kriteriene bør inneholde ulike nivåer av sikkerhet, avgrenset som «klinisk PD (svært spesifikk, men ikke nødvendigvis sensitiv eller representativ) og «mulig PD» (balansering av spesifisitet og sensitivitet».

Disse hensynene ser også ut til å være viktige for å utvikle forbedrede diagnostiske kriterier for MSA, og gjelder kriteriene for klinisk og prodromal MSA (eller isolert motorisk eller autonom involveringsfase - monosystematrofi). Å stille en tidlig diagnose av MSA kan være like utfordrende som å diagnostisere prodromal PD. Kaufmann et al.2 viste at 6 av 74 pasienter med ren autonom svikt konverterer til MSA i løpet av oppfølgingsperioden. Denne artikkelen viste også at kombinasjonen av luktefunksjon og plasma-noradrenalin (NA)-nivåer klarte å klassifisere PD/DLB (nedsatt luktesans, hadde en tendens til å ha lavere NA-nivåer), ren autonom svikt (PAF) (normal luktesans og lavere NA-nivåer) og MSA (normal luktesans og hadde en tendens til å ha plasma-NA-nivåer som ikke var lave). 123I-metaiodobenzylguanidin (MIBG) hjertescintigrafi kan også differensiere MSA fra PD, DLB og PAF. Pasienter med isolert cerebellar ataksi og isolert parkinsonisme sees oftere i henholdsvis asiatiske land og vestlige land. Et betydelig mindretall av pasienter med idiopatisk REM-søvnforstyrrelse antas også å representere en prodromal MSA.

Store samarbeids- og prospektive observasjonsstudier, inkludert klinisk undersøkelse, MR av hjernen og blod-, lukt-, autonome og genetiske tester, vil bidra til å skille tidlig MSA fra andre tilstander som debuterer i voksen alder, f.eks. sporadisk cerebellar ataksier, PD, PSP og DLB. Andre lidelser som kan etterligne MSA-trekk er immun-, infeksiøse, tumor- og vaskulære lesjoner, og arvelige lidelser som spinocerebellar ataksier og fragilt X-assosiert tremorataksi-syndrom.

Dr. Kaufmann

Diagnostiske kriterier for prodromal MSA ville være svært nyttige. Det er ingen tvil om at den nevrodegenerative prosessen i alle synukleinopatier begynner lenge før unormale motoriske funn gjenkjennes klinisk. Prodromale forskningskriterier har nylig blitt definert for PD, og ​​vi bør forsøke å gjøre det samme for MSA. Fordi MSA er en sjelden sykdom og tilgjengelige data for prevalens og forekomst av sykdommen er sparsomme, representerer denne oppgaven en stor utfordring. Men vi må starte med dataene vi har. Interessant nok er flere prodromale trekk vanlige i alle synukleinopatier, mens andre ser ut til å være distinkte for MSA. For eksempel har en mannlig pasient med nevrogen ortostatisk hypotensjon, nevrogen blære og REM-søvnforstyrrelse høy sannsynlighet for å ha prodromal PD, men hvis luktesansen hans er bevart, kan han ha større sannsynlighet for å ha MSA. Hos den samme pasienten kan bevart sympatisk innervasjon av hjertet, som for eksempel vist ved en høyere hjertefrekvens, på samme måte vippe risikoen mot MSA. Data fra urologi- og ØNH-klinikker tyder også på spesielle funn hos pasienter med tidlig MSA. Spesifisiteten til noen av disse funnene kan være lav, men det er fortsatt verdt å undersøke.

Å definere mulig prodromal MSA som en forskningskategori kan øke bevisstheten om sykdommen innen urologi, kardiologi og ØNH-klinikker. Forhåpentligvis vil det stimulere forskning og klinisk anerkjennelse av MSA.

Referanser

1. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire WP, Josephs KA, et al. Når DLB, PD og PSP utgir seg for å være MSA. En obduksjonsstudie av 134 pasienter. Nevrologi. 2015;85:404-12.

2. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, Biaggioni I, Low PA, Singer W, et al.; Autonomic Disorders Consortium. Naturlig forløp ved ren autonom svikt: En prospektiv kohort fra USA. Ann Neurol. 2017;81:287-297.