Biomarkører i klinisk praksis og forskning på Parkinsons sykdom

Dato: juli 2018
Utarbeidet av SIC-medlem:  Un Jung Kang, MD
Forfattere: Alice Chen-Plotkin, lege; Jing Zhang, lege, PhD; Brit Mollenhauer, lege
Redaktør: Stella M. Papa, lege

Selv om klinikere noen ganger bemerker at en diagnose av Parkinsons sykdom (PS) kan stilles ved å følge en pasient fra venterommet til et undersøkelsesrom, blir vi ofte hindret av overraskende obduksjonsfunn og andre bevis som strider mot vårt kliniske inntrykk.¹ I tillegg kan individuell sykdomsprogresjon og dens fenotypiske variasjoner, som kognitiv svikt, være svært vanskelig å forutsi. Hva som utgjør sykdommens alvorlighetsgrad og sykdomstilstander har også vært kontroversielt. Den tradisjonelle måten å score motoriske svikt på har betydelige begrensninger for vurderingen av den generelle sykdommens alvorlighetsgrad og påvirkes lett av symptomatisk behandling som tilslører den underliggende sykdomstilstanden. På samme måte har terapeutiske studier som forsøker å bremse sykdomsprogresjon, møtt betydelige utfordringer på grunn av, i det minste delvis, vår manglende evne til å skjelne heterogeniteten til PD og overvåke sykdomsprogresjon objektivt. Som sådan har utviklingen av PD-biomarkører fått betydelig og aktiv interesse med store investeringer fra mange offentlige og private interessenter.

Biomarkører er definert som egenskaper som objektivt måles og evalueres som indikatorer på normale biologiske prosesser, patogene prosesser eller farmakologiske responser på en terapeutisk intervensjon.² Det finnes nå store konsortier i USA, Europa og internasjonalt for å etablere kohorter for innsamling av biomarkørdata for å imøtekomme disse udekkede behovene. Vi inviterte fremtredende forskere som har vært svært aktive på dette feltet og ba dem kommentere den nåværende statusen for utvikling og praktiske aspekter ved biomarkører for Parkinsons sykdom som kan være av interesse for klinikere.

Kan vi stole på biomarkører for klinisk praksis og forskning på Parkinsons sykdom?

Dr. Plotkin:
Jeg tror vi må gjøre det på forskningsfronten, for ellers gjør heterogeniteten i evolusjonen ved Parkinsons sykdomsmodifiserende studier supervanskelige. I tillegg tror jeg at vi i en ikke altfor fjern fremtid kan tenke på Parkinsons sykdom i mer molekylære termer. Vi ville aldri snakke om «blodkreft» nå. Vi forstår at de ulike kreftformene som forekommer i blodet bør defineres av celletypen/markørene den uttrykker/dens signaturer, fordi den definisjonen faktisk påvirker hvordan vi velger behandling og hvordan vi prognostiserer.

Dr. Mollenhauer:
Jeg tror det allerede finnes biomarkører som støtter den kliniske diagnosen (i klinisk praksis og for forskningsstudier), som luktetester, polysomnografi for REM-søvnforstyrrelse (og andre ikke-motoriske symptomer), eller dopamintransportøravbildning. Men hvis vi tenker på en objektiv biomarkør, som en spesifikk biokjemisk markør, som gjenspeiler sykdomsdebut, progresjon eller risikoen for å utvikle sykdommen, trenger vi fortsatt mye arbeid for å komme dit.

Hva er det mest presserende behovet for biomarkører ved Parkinsons sykdom (som diagnose, terapeutisk overvåking)?

Dr. Plotkin:
Markører kan veilede terapeutisk utvikling, dvs. markører kan være ledetråder for å identifisere mål for terapi, og hvis terapier utvikles langs slike veier, er selve markøren en effektmåler for intervensjonen. Det kan gjøre sykdomsmodifiserende studier mer effektive og stimulere forskningen til å utvikle disse terapiene. Markører kan også hjelpe leger med å ta gode valg med medisinene de har, i stedet for prøving-og-feiling-tilnærmingen som er tilgjengelig i dag.

Dr. Zhang:
Det mest presserende behovet er biomarkører for underpopulasjoner av «PD»-pasienter, gitt at sykdommen har mange varianter som sannsynligvis har forskjellige drivere for patogenesen.

Dr. Mollenhauer:
Jeg tror objektiv måling av klinisk progresjon av Parkinsons sykdom er det mest presserende behovet. Biomarkører for sykdomsprogresjon ville være nyttige som et utfallsmål i kliniske studier. Tidligere kliniske studier med antatte nevrobeskyttende forbindelser har mislyktes, kanskje utelukkende på grunn av mangel på objektive biomarkører som viser effekten av å bremse sykdomsprogresjon. Mange nye forbindelser vil bli videreutviklet til kliniske studier i nær fremtid, og nøkkelen til suksess er å objektivt demonstrere nevrobeskyttelse med biomarkører for Parkinsons sykdomsprogresjon.

Hva er den nåværende statusen for biofluidbiomarkører ved PD? 

Dr. Mollenhauer:
Vi ser, svært konsistent på tvers av uavhengige kohorter, en reduksjon på 10–15 % av totalt α-synuklein i cerebrospinalvæske ved PD (og andre α-synuklein-aggregeringsforstyrrelser, som multippel systematrofi og demens med Lewy-legemer) versus kontrollgruppen, men overlappingen av enkeltverdier er stor, og den viser ikke en meningsfull endring over tid. Jeg hadde høye forventninger til andre α-synuklein-arter, men det finnes ikke mange posttranslasjonelt modifiserte former av α-synuklein i cerebrospinalvæske, og noen analyser er ikke bredt replikerbare. Mer lovende er det at α-synuklein-aggregeringsanalysene ser ut til å ha høy sensitivitet og spesifisitet.^3-5 Andre biomarkører, slik som de som for tiden identifiseres av metabolom- og andre –omikk-teknologier, har ennå ikke blitt validert. Heldigvis har vi nå gode kohorter der vi systematisk kan studere progresjonsmarkører i biologiske væsker. Men én hindring jeg ser i alle kohorter jeg har hatt tilgang til, og også i min kliniske praksis, er at Parkinsons sykdom er en svært heterogen lidelse, muligens med forskjellige molekylære mønstre, som sannsynligvis vil kreve identifisering av en variant eller et panel av markører.

Hva er den mest lovende biomarkørutviklingen i prosessen?

Dr. Plotkin:
Jeg tror at fra et klinisk perspektiv er de mest nyttige markørene relatert til GBA-genmønsteret. Her har vi en genetisk markør – har pasienten en GBA-mutasjon eller ikke – som veileder om spesifikke behandlinger er passende for den enkelte (GBA-målrettede legemidler) og kan leses ut biokjemisk for å bestemme effekten av målretting. Problemet er imidlertid at de fleste (>90 %) PD-pasienter ikke har GBA-mutasjoner, og derfor må vi identifisere markører som også er passende for disse pasientene.

Dr. Zhang:
Totalt α-synuklein i cerebrospinalvæske (CSF) (så vel som andre kroppsvæsker) har blitt målt av flere grupper, med anstendige utvalgsstørrelser, noe som viser at sensitiviteten og spesifisiteten ikke engang er i nærheten av det som er oppnådd ved Alzheimers sykdom når A-beta og tau brukes. På den annen side gjenstår varianter av α-synuklein (f.eks. oligomer α-synuklein) eller α-synuklein i visse fraksjoner av en kroppsvæske, f.eks. eksosomer i CSF eller blod, å undersøkes videre. Å legge til tau- og A-beta-arter til PD-biomarkørpanelet er også oppmuntrende, gitt nylige observasjoner om potensielle roller til disse proteinene i PD.

Dr. Mollenhauer:
Det er mange gode utviklingsprosjekter på gang. Mitt fokus er biologiske væsker, men jeg vet at avbildning og andre verktøy også kan brukes til å identifisere biomarkører. Når det gjelder biologiske væsker, vil omikk og «kryssomikk»-analyser (proteomikk, metabolomikk, lipidomikk) være fremtiden for biovæskemarkører. Disse har vist stort potensial, men ulik prøvehåndtering fører til høy variasjon og mangel på reproduserbarhet. Med forbedrede metoder (prøvehåndtering, analyser av komorbiditeter, genetikk osv.) samt større kohorter, vil vi kunne overvinne denne variasjonen i fremtiden. Som nevnt ovenfor forventet jeg også mer av aggregeringsanalyser og posttranslasjonelle modifikasjoner av α-synuclein, men her er vi fortsatt hemmet av tekniske ulemper. Noen analyser er ekstremt vanskelige å replikere, og vi trenger robuste høykapasitetsanalyser optimalt uavhengig av antistoffer. Nye utviklingsprosjekter inkluderer studier i perifert vev og mikrobiomstudier ved Parkinsons sykdom, disse kan ikke bare føre til utvikling av biomarkører, men også hjelpe oss å forstå sykdommens patogenese.  

Sammendrag

Det er klar enighet blant eksperter om at biomarkører er nødvendige for å forbedre klinisk behandling og fremme forskning på Parkinsons sykdom. Eksempler fra andre sykdommer og lidelser finnes i overflod. Ettersom pålitelige biomarkører er avgjørende for utviklingen av nye behandlinger, er de to mest presserende behovene å definere sykdomsheterogenitet og spore sykdomsprogresjon. I tillegg er innlemmelsen av ikke-tradisjonelle kliniske parametere nødvendig.⁶ og avbildning kan hjelpe i diagnostiseringen av Parkinsons sykdom. De mest lovende biokjemiske biomarkørene i dagens utvikling søker å identifisere α-synukleinproteinvarianter, slik som α-synuklein-såing/aggregeringsanalyser,^4-5 selv om tekniske hindringer fortsatt må overvinnes. Viktigere er det en økning i nye initiativer som f.eks. AMP-PD-programmet å utføre ikke-partiske analyser av proteiner (proteomikk), metabolitter (metabolomikk) og lipider (lipidomikk) i kombinasjon med RNA- og DNA-variantanalyser som kan vise seg å være et kraftig verktøy for identifisering av biomarkører i fremtiden. Det kreves imidlertid mye arbeid for å validere påliteligheten og reproduserbarheten til enhver potensiell biomarkør, og for å utvikle dem for nyttig praktisk anvendelse.

Referanser

1. Adler CH, Beach TG, Hentz JG, et al. Lav klinisk diagnostisk nøyaktighet av tidlig vs. avansert Parkinsons sykdom: Klinikopatologisk studie. Nevrologi 2014;83:406-412.

2. Biomarkører og surrogat-endepunkter: foretrukne definisjoner og konseptuelt rammeverk. Klinisk farmakologi og behandling 2001;69:89-95.

3. Fairfoul G, McGuire LI, Pal S, et al. Alfa-synuklein RT-QuIC i CSF hos pasienter med alfa-synukleinopatier. Ann Clin Transl Neurol 2016;3:812-818.

4. Shahnawaz M, Tokuda T, Waragai M, et al. Utvikling av en biokjemisk diagnose av Parkinsons sykdom ved påvisning av alfa-synuklein feilfoldede aggregater i cerebrospinalvæske. JAMA Neurol 2017;74:163-172.

5. Groveman BR, Orru CD, Hughson AG, et al. Rask og ultrasensitiv kvantifisering av sykdomsassosierte alfa-synukleinfrø i hjerne og cerebrospinalvæske ved hjelp av alphaSyn RT-QuIC. Acta neuropathologica communications 2018;6:7.

6. Doty RL, Deems DA, Stellar S. Luktedysfunksjon ved parkinsonisme: et generelt underskudd som ikke er relatert til nevrologiske tegn, sykdomsstadium eller sykdomsvarighet. Neurology 1988;38:1237-1244.