Betennelse i Parkinsons sykdom

Dato: mars 2016
Forfattere: Malú Tansey, MD, David Sulzer, MD, og ​​David Standaert, MD, PhD
Redaktører: Michael S. Okun, lege, og Stella M. Papa, lege

Å forstå rollen til betennelse ved Parkinsons sykdom (PD) har vakt stor interesse de siste årene. Studier har identifisert ulike cellulære og molekylære komponenter i immunresponsene som ser ut til å bidra til patologien assosiert med α-synukleinakkumulering.

Vi ba Dr. Malú Tansey og Dr. David Sulzer om å kommentere fremgangen som er gjort i karakteriseringen av de inflammatoriske responsene som aktiveres ved Parkinsons sykdom, og i identifiseringen av potensielle mål for nevrobeskyttelse. Vi ba også Dr. David Standaert om å avslutte med å gi sin ekspertvurdering av betydningen av disse fremskrittene for Parkinsons behandling.

Professor Malú Tansey

Det har blitt gjort store fremskritt på dette området (betennelse ved Parkinsons sykdom) siden Edith og Patrick McGeer rapporterte immunohistologisk deteksjon av MHC-II-positive mikroglia i umiddelbar nærhet av nevroner og degenererende fibre i substantia nigra og striatum i Parkinsons sykdoms hjerner post mortem, noe som var et klart bevis på aktivering av medfødte immunresponser ved Parkinsons sykdom. Selv om den opprinnelige tolkningen av dette funnet var at denne aktiveringen bare var en respons på degenererende og døende nevroner, erkjenner vi nå at noen inflammatoriske responser sannsynligvis starter før nevronal degenerasjon og som respons på synukleinaggregering. Faktisk har genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) funnet at den vanlige genetiske variasjonen i flere antigenpresenterende gener (spesifikt MHC-II uttrykt i monocytter og mikroglia) gir en liten økning i risikoen for sen debut av Parkinsons sykdom. 

Epidemiologisk sett, i samarbeid med Beate Ritz og kolleger ved UCLA, fant gruppen vår at eksponering for vanlige husholdningsplantevernmidler synergiserer med høyrisiko-genotypen (men ikke lavrisiko-genotypen) ved HLA-DRA SNP for å øke risikoen for sen debut av PD; og funksjonelt viser perifere blodmonocytter fra individer homozygote for høyrisiko-SNP hyperresponsivitet på immunutfordringer. Sammen tyder disse funnene på at perifere medfødte og adaptive immunresponser sannsynligvis spiller en rolle i PD-patofysiologien, og at immunmodulering av slike responser kan representere en mulighet for terapeutisk intervensjon ved PD.

Professor David Sulzer: Nyere resultater indikerer at substantia nigra- og locus coeruleus-nevroner selv kan delta i immunsystemmedierte trinn ved PD: disse nevronene presenterer antigen via MHC-I, selv hos normale individer, og i obduksjonstilfeller av PD-pasienter observeres det noen ganger at nevronene interagerer med CD8+ cytotoksiske T-celler. Likevel er genene som hittil er identifisert som knyttet til PD alleler av MHC-II, ikke MHC-I, noe som indikerer at flere viktige trinn i denne mulige mekanismen for celledød gjenstår å belyse.

Professor Tansey: Det er fortsatt ubesvarte spørsmål angående betennelsens rolle i ulike stadier av sykdommen hos mennesker. Til tross for forbeholdene knyttet til genetiske polymorfismer i den perifere benzodiazepinreseptoren (oppregulert i aktiverte mikroglia) i menneskelige populasjoner som gjør det utfordrende å tolke mikrogliaaktivering ved PET-avbildning, er det tydelig at hjernebetennelse er en typisk del av aldring, og at omfanget av betennelse er større hos individer med Parkinsons sykdom og involverer ytterligere områder som er kjent for å være påvirket av sykdommen. Likevel er rollen til perifer og sentral betennelse og immuncelleaktivering i å begrense kontra å fremskynde sykdommen ennå ikke fastslått.

En spennende hypotese jeg ønsker å fremme er muligheten for at prionlignende spredning av aggregert synuklein er et resultat av tap av immunkompetanse hos medfødte immunceller, hvis oppgave det er å fagocytere ekstracellulært avfall. Hvis de utfører denne jobben mindre og mindre bra etter hvert som vi eldes, vil det skapes et permissivt miljø for giftig synukleinformering. Hvis dette viser seg å være riktig, kan immunmodulerende midler som reduserer produksjonen av proinflammatoriske cytokiner og forsterker fagocytose av medfødte immunceller redusere risikoen for Parkinsons sykdom ved å begrense synukleinoverføring mellom celler. 

Professor Sulzer: En viktig ledetråd til aktiveringen av mikroglia stammer fra den ekstraordinære evnen neuromelanin og proteinaggregater har til å stimulere disse cellene som en del av den fagocytiske prosessen. Det kan være at frigjøringen av synkuleinaggregater og neuromelanin, som ingen av dem kan brytes ned effektivt av nevroner, fra døende celler utløser en ond sirkel av lokal betennelse i substantia nigra. 

Professor Tansey: Prekliniske gnagermodeller av nigral degenerasjon har implisert ulike inflammatoriske veier (inkludert iNOS, TNF, NFkB, JNK) som blir kronisk aktivert i progressivt tap av sårbare nevronpopulasjoner, ettersom blokade av flere forskjellige veier gir nevrobeskyttelse. Likevel har kliniske studier som bruker legemidler som er rettet mot flere av disse veiene, mislyktes i kliniske studier, mer enn sannsynlig fordi de har blitt testet på pasienter med betydelig avansert sykdom snarere enn i tidligere stadier der modulering av den inflammatoriske responsen kan forsinke starten på degenerasjon eller bremse progresjonen. Et godt eksempel på viktigheten av timing er det faktum at noen, men ikke alle epidemiologiske studier som tar sikte på å analysere de risikoreduserende effektene av NSAIDs, viser beskyttelse: kroniske NSAID-regimer tidligere i livet for tennisalbue og andre relaterte kroniske skader er assosiert med nevrobeskyttende effekter, mens NSAID-regimer senere i livet før hofteprotesekirurgi ikke er assosiert med nevrobeskyttende effekter. 

Professor Sulzer: Et slående problem innen feltet har vært hvorfor så mange av de prekliniske gnagermodellene som etterligner genetikken til PD ikke viser død av substantia nigra-nevroner: det er mulig at en viktig faktor er mangelen på tilsvarende effekter fra immunsystemet. 

Professor David Standaert: Denne dialogen mellom to eksperter, Dr. Tansey og Dr. Sulzer, illustrerer de dynamiske og raskt utviklende synspunktene på betennelsens rolle i etiologien og patogenesen til Parkinsons sykdom. Som Dr. Tansey påpeker, har vi vært klar over inflammatoriske forandringer i Parkinsons hjerne i mer enn 30 år, men det er først nylig at forskere har begynt å se på betennelse som en potensiell årsak snarere enn en konsekvens av sykdommen. Betennelse er en mekanisme som kan forklare det mest universelle trekket ved Parkinsons sykdom, som er dens progressive natur. Sykdommen kan utløses av en eller flere av mekanismene som har blitt studert grundig: proteinfeilfolding, oksidativt stress, prionlignende effekter og andre, alle drevet av interaksjoner mellom gener og miljø. Uansett hva den proksimale utløseren (eller utløserne) er, kan betennelse forklare den ustanselige nedoverbakken når sykdommen først manifesterer seg. For de millioner som er rammet av Parkinsons sykdom i dag, kan dette være en kritisk innsikt – når sykdommen først er etablert, kan behandlinger som modulerer den inflammatoriske responsen være det mest lovende middelet for å bremse utviklingen.