β2-adrenoreseptoragonister og -antagonister og Parkinsons sykdom

Dato: januar 2019
Utarbeidet av SIC-medlem: Connie Marras, lege
Forfattere:  Lorraine V. Kalia, lege, PhD, FRCPC; Raymond Y. Lo, lege, PhD
Redaktør: Stella Papa, lege

I 2017 antydet en studie av Scherzer og kolleger at β2-adrenoreseptoragonister hadde evnen til å redusere alfa-synukleinnivåer og beskytte mot MPTP-toksisitet. Disse funnene ble ledsaget av epidemiologiske data som fant et omvendt forhold mellom β2-adrenoreseptoragonister og PD-risiko. Videre antydet andre epidemiologiske studier og grunnleggende vitenskapelige data at beta-antagonister kan ha motsatt effekt. Imidlertid rapporterte en rekke påfølgende studier som vurderte disse klassene av midler variable resultater. Vi ba Dr. Lorraine Kalia, en nevrolog for bevegelsesforstyrrelser og grunnleggende forsker, og Raymond Lo, en nevrolog for bevegelsesforstyrrelser og epidemiolog, om å diskutere disse studiene og deres kliniske implikasjoner fra to forskjellige perspektiver.  

Sammendrag av grunnleggende vitenskapelige data

Fokuset på β2-adrenoreseptoragonister som potensielle sykdomsmodifiserende midler ved Parkinsons sykdom startet med en interessant studie av Scherzer og kolleger. De testet hypotesen om at kjemiske forbindelser som kan redusere alfa-synukleinnivåer har potensial til å være sykdomsmodifiserende terapier for Parkinsons sykdom. For å begynne å teste denne hypotesen, screenet de et bibliotek med >1000 forbindelser og gjorde den nye oppdagelsen at β2-adrenoreseptoragonister – spesifikt metaproterenol, clenbuterol og salbutamol – kan redusere endogent alfa-synuklein mRNA og proteinnivåer i en human cellelinje. Videre demonstrerte de at β2-adrenoreseptoragonistbehandling reduserte alfa-synuklein mRNA og proteinnivåer i iPSC-avledede nevrale forløperceller fra Parkinsons sykdom med SNCA-locus-trioling, i dyrkede primære kortikale nevroner fra rotter og i substantia nigra hos villtypemus. En epigenetisk mekanisme kan være måten stimulering av β2-adrenoreseptorer regulerer alfa-synukleinuttrykk på, siden undertrykkelse av SNCA-transkripsjon var assosiert med en reduksjon i histon 3-lysin 27-acetylering (H3K27ac). Scherzer og kolleger testet det sykdomsmodifiserende potensialet til clenbuterol i en muse-MPTP-modell, og disse innledende prekliniske studiene viste at kombinert pre- og post-MPTP-clenbuterolbehandling forhindret tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra, antagelig på grunn av reduserte alfa-synukleinnivåer. Disse dataene presenterer et overbevisende argument for å undersøke denne klassen av midler ved Parkinsons sykdom, men flere viktige spørsmål må besvares først. Disse inkluderer hvorvidt β2-adrenoreseptoragonister kan forhindre tap av dopaminerge nevroner i forskjellige modeller av dopaminerg celletap som kan ha forskjellige nivåer av stabilitet, og når den nevrodegenerative prosessen allerede er startet. Det kan derfor være nyttig å teste effekten av clenbuterolbehandling etter MPTP-lesjon. Det er også usikkert om effekten av clenbuterol på alfa-synukleinnivåer og tap av dopaminerge nevroner er relatert til effekten på β2-adrenoreseptorer eller på grunn av effekter utenfor målgruppen. Derfor er det fortsatt behov for betydelig arbeid for å trekke konklusjoner om de nevrobeskyttende virkningene av β2-adrenoreseptoragonister.

Er det trygt å bruke betablokkere hos Parkinsons sykdom? Et grunnleggende vitenskapelig perspektiv

Scherzer og kolleger presenterer mer begrensede data om effektene av β2-adrenoreseptorantagonisme med propranolol. De viser at propranolol kan øke H3K27ac- og alfa-synukleinnivåene i dyrkede celler. De tester imidlertid ikke effektene av propranolol på alfa-synukleinnivåer og MPTP-toksisitet (eller andre mål på nevrodegenerasjon) i noen dyremodell. Dermed gir ikke laboratoriearbeidet deres noen bevis for at propranolol er giftig for nevroner, og jeg er ikke kjent med noen tidligere celle- eller dyrestudier som har antydet at propranolol kan forårsake eller forverre nevrodegenerasjon.

Dr. Lo

Styrken av de epidemiologiske bevisene for at β2-adrenoreseptoragonister er beskyttende mot PD

Basert på hypotesen om β2-adrenoreseptormodulasjon, to epidemiologiske studier fra Norge¹ og Israel² viste at bruk av β2-agonisten salbutamol er assosiert med redusert risiko for Parkinsons sykdom. Begge studiene brukte forskjellige indikatorer (komorbid kronisk lungeobstruktiv sykdom eller sosioøkonomisk status) for å kontrollere for røyking, fordi røyking er kjent for å være en sterk invers risikofaktor for Parkinsons sykdom. Forsinkelse og dose-respons ble også tatt i betraktning i studiedesignet. Positive funn var konsistente i disse to studiene. Videre, med den ekstra analysen av andre β2-agonister i den israelske studien, tyder data på at den inverse assosiasjonen mellom bruk av βXNUMX-agonister og Parkinsons sykdom er robust. Imidlertid er potensialet for gjenværende forvirrende faktorer, selv etter kontroll for røyking, fortsatt betydelig. En nyere studie fra USA³ brukte en validert røykevariabel utledet fra International Classification of Disease (ICD)-koder og annen demografisk informasjon for justering for forvirrende faktorer, og fant at den inverse assosiasjonen var betydelig nullifisert. Fra et klinikerperspektiv er β-agonister bronkodilatatorer og brukes nesten alltid ved pustevansker, som kan være relatert til røyking eller ikke. Med andre ord virker den forvirrende assosiasjonen mellom røyking og β-agonist-indikasjon stort sett uunngåelig, og dermed er vi fortsatt langt fra å konkludere med at β-agonister er beskyttende mot PD. Likevel gir denne hypotesen en ny innsikt i patofysiologien til PD, og ​​vi forventer nye midler som målretter α-synukleingenet via β-adrenoreseptorer for forebygging eller behandling av PD.

Referanser:

1. Mittal S. et al. Science. 2017 1. september;357(6354):891–898.
2. Gronich N. et al. Mov Disord. 2018 sep;33(9):1465-1471
3. Searles Nielsen S. et al. Ann Neurol. 2018 nov;84(5):683–693.

Styrken i bevisene for at β2-adrenoreseptorantagonister er skadelige 

De to studiene fra Norge og Israel fant også at β-adrenoreseptorantagonister, spesielt propranolol, var assosiert med økt risiko for PD. Propranolol er kjent for å ofte bli foreskrevet for å kontrollere tremor, og dermed kan den positive assosiasjonen mellom propranolol og PD godt komme fra den vanlige assosiasjonen av tremor før PD-diagnose, og her er det igjen forvirrende indikasjon. Searles Nielsen et al.³ fant at en signifikant sammenheng mellom propranolol og PD i den amerikanske Medicare-mottakerdatabasen forsvant kort tid etter at man kontrollerte for tremor. Dessuten viste de at når β-antagonister ikke er indisert for tremor, ser de til og med ut til å redusere risikoen for PD.

Samlet sett er bevisene for at β-antagonister er skadelige fortsatt utilstrekkelige. I tillegg bør vi også være oppmerksomme på den kliniske betydningen av dataene. Antallet propranololbrukere som utviklet Parkinsons sykdom i den norske studien var bare 41 av 65598 11 personår i løpet av en oppfølgingsperiode på XNUMX år. Dette viser at selv om den ikke-selektive β-antagonisten er skadelig, vil den kliniske effekten være minimal.  

Kliniske implikasjoner – Finnes det noen grunn til å unngå beta-antagonister hos personer med Parkinsons sykdom på dette tidspunktet?

Jeg tror det på dette tidspunktet ikke er noen grunn til å unngå β-antagonister hos personer med Parkinsons sykdom. Den modulerende effekten av β-adrenoreseptorer på α-synuklein-genuttrykk er en interessant hypotese. Bruk av β-antagonister for tremor fører imidlertid til store utfordringer med å tolke observasjonsstudier. Selv om en negativ (skadelig) effekt ble demonstrert overbevisende, må fordelene med disse midlene for deres etablerte indikasjon (tremor) vurderes i klinisk beslutningstaking på individnivå før man gjør endringer i behandlingen.  

Dr. Marras

Sammendrag for klinisk behandling ved Parkinsons sykdom

Disse to oppsummeringene av forholdet mellom beta-adrenoseptormodulerende legemidler og Parkinsons sykdom fra svært forskjellige perspektiver fremhever begge spørsmålene som gjenstår å besvares før vi endrer vår kliniske praksis. Både agonister og antagonister er lett tilgjengelige og er svært vanlige legemidler. Det er uunngåelig at vi vil møte spørsmål fra våre Parkinsons sykdomspasienter om det lovende og sikkerheten til disse midlene. Diskusjonene ovenfor oppfordrer til forsiktighet med å trekke forhastede konklusjoner og antyder at kliniske beslutninger bør baseres på de veletablerte indikasjonene for disse legemidlene. Funnene fra disse studiene er fascinerende, og det er behov for flere studier fra både grunnvitenskap og klinisk forskning for å forstå effekten av disse legemidlene på Parkinsons sykdom og deres underliggende mekanismer.