Apati ved Parkinsons sykdom

Dato: april 2019
Utarbeidet av SIC-medlem: Jau-Shin Lou, lege, PhD, MBA
Forfattere: Javier Pagonabarraga, MD, PhD; Tanya Harlow, MD; Jau-Shin Lou, MD, PhD, MBA
Redaktør: Stella M. Papa, lege

Apati er et vanlig ikke-motorisk symptom ved Parkinsons sykdom (PS), men det er ofte underanerkjent. Apati er definert som mangel på motivasjon preget av redusert emosjonell uttrykk og redusert målorientert atferd. Forekomsten av apati varierer sterkt mellom studier, mest sannsynlig på grunn av ulike populasjonskarakteristikker og instrumentene som brukes til å vurdere apati. Apati har negative implikasjoner for pasientenes livskvalitet og det langsiktige utfallet. I tillegg bidrar apati betydelig til omsorgsbyrden. Derfor er anerkjennelse og forståelse av apati avgjørende for behandling og pleie av pasienter med PD. I denne bloggen inviterte vi Dr. Javier Pagonabarraga og Dr. Tanya Harlow til å diskutere viktige kliniske aspekter ved presentasjon og behandling av apati ved PD.

Hva er forholdet mellom apati og depresjon ved Parkinsons sykdom?

Dr. Pagonabarraga

Det utvidede limbiske systemet, inkludert hippocampus og parahippocampus, og de eksekutive områdene i den laterale prefrontale cortex, bidrar til å lagre og manipulere oppfattede følelser, og genererer mer komplekse følelser og humørtilstander som påvirker nye innkommende stimuli og opplevelser. Gjennom forskjellige regioner i den fremre cingulate cortex (ACC) overføres den konstante strømmen av tidligere og innkommende informasjon i amygdala og ventral striatum (nucleus accumbens og anteromediale striatale territorier) til den mediale og laterale prefrontale cortex, og til slutt til motoriske forberedende områder (SMA, PMC). Tatt i betraktning alle disse intrikate komplekse funksjonelle kretsene, kan apati, definert som en tilstand av redusert målrettet atferd, være en konsekvens av enten eksekutiv dysfunksjon, depressiv humørtilstand eller belønningsmangelsyndrom.

Hos pasienter med depresjon har følelser av tristhet, håpløshet eller økt tilstedeværelse av negative grublinger, negative automatiske tanker eller tilbakevendende negative emosjoner vært direkte knyttet til økt aktivitet i subgenual ACC (sgACC) og redusert aktivitet i laterale prefrontale regioner. Hos disse pasientene er den hyppige samtidigheten av apatisk atferd mer assosiert med redusert aktivitet i mediale prefrontale regioner og redusert eksitabilitet av nucleus accumbens (NAcc) og andre regioner i det limbiske systemet. Denne funksjonelle dissosiasjonen er mye mer tydelig ved noen nevrodegenerative sykdommer som Parkinsons sykdom (PD), progressiv supranukleær parese (PSP), Huntingtons sykdom (HD) eller frontotemporal demens (FTD). Når symptomer relatert til tristhet og håpløshet utforskes sammen med symptomer på redusert motivasjon eller belønningsindusert opplevelse, er det mulig å diagnostisere pasienter med depresjon og tilhørende apatiske symptomer, eller pasienter med isolert apati og ingen depressive følelser eller tanker.

Isolert apati uten depresjon er vanlig ved Parkinsons sykdom, og det er den hyppigste stemningslidelsen hos pasienter med PSP, HD og FTD. Den kliniske differensieringen mellom disse to nosologiske enhetene er avgjørende, siden potensielle behandlinger varierer. Selv om serotonin- og/eller noradrenalinreopptakshemmere forbedrer depresjon, er de ikke effektive hos pasienter med isolert apati, og selektive serotoninreopptakshemmere kan til og med forverre den. Motsatt kan isolert apati (eller til og med apatiske symptomer hos pasienter med depresjon) forbedres med psykostimulerende midler som metylfenidat eller dopaminagonister, selv om formelle studier er nødvendige for å måle den kliniske effekten av disse legemidlene hos pasienter med nevrodegenerative sykdommer.

Hvordan skille apati fra depresjon ved Parkinsons sykdom?

Dr. Pagonabarraga

Differensieringen av apati fra depresjon er hovedsakelig basert på et godt strukturert klinisk intervju. Diagnosen depresjon er basert på tilstedeværelsen av kognitive og emosjonelle symptomer på depresjon, mens diagnosen apati (assosiert med eller uavhengig av depresjon) vil være basert på tilstedeværelsen av reduserte aktiviteter, interesser og følelser. Mens de emosjonelle symptomene på depresjon er preget av forsterkning av negative tanker, oppfatninger og følelser, refererer apati til en tilstand av reduserte selvgenererte aktiviteter som en konsekvens av reduserte givende opplevelser, noe som verbalt forklares som en spontan reduksjon av interesser. Det er verdt å merke seg at mens pasienter med depresjon er i stand til å forklare tristhet som kilden til sin inaktivitet, er apatiske pasienter ikke lenger i stand til å forstå hva som er opprinnelsen til den progressive utviklingen av redusert interesse for verden rundt dem.

Apatiske symptomer å vurdere i det kliniske intervjuet inkluderer redusert initiativ, redusert deltakelse i eksterne aktiviteter (med mindre de er engasjert av en annen person), tap av interesse for sosiale arrangementer eller hverdagsaktiviteter, redusert interesse for å starte nye aktiviteter, emosjonell likegyldighet, redusert emosjonell reaktivitet, mindre hengivenhet enn vanlig, eller mangel på omsorg for andres følelser eller interesser. De emosjonelle og kognitive symptomene på depresjon inkluderer en økning eller forverring av tristhet, skyldfølelse, tilbakevendende (og til og med ufrivillig inntrenging av) negative tanker og/eller følelser, hjelpeløshet, håpløshet, pessimisme, selvkritikk, angst og til og med selvmordstanker. Hvis pasienten manifesterer apatiske symptomer, men depressive symptomer er fraværende, kan en diagnose av isolert apati (assosiert med belønningsmangelsyndrom) stilles.

En mer praktisk tilnærming er bruk av validerte skalaer for depresjon eller apati. Innen nevrodegenerative sykdommer har det vært nyttig å velge skalaer der antallet elementer som vurderer somatiske symptomer er mindre viktig. Starkstein Apathy Scale (SAS) og Lille Apathy Rating Scale (LARS) er nyttige for både screening og vurdering av alvorlighetsgraden av apati ved nevrologiske lidelser. Depresjon kan screenes og måles nøyaktig med Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale, Geriatric Depression Scale og Hospital Anxiety and Depression Scale, selv om andre skalaer, som Hamilton Depression Scale og Beck Depression Inventory, også har blitt validert for forskjellige nevrologiske lidelser.

Referanser

Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Antonio P Strafella AP, Krack P. Apati ved Parkinsons sykdom: kliniske trekk, nevrale substrater, diagnose og behandling. Lancet Neurol 2015;14:518–31.

Starkstein SE, Brockman S. Det nevroavbildningsbaserte grunnlaget for apati: Empiriske funn og konseptuelle utfordringer. Neuropsychologia. 2018;118:48-53.

Dujardin K, Sockeel P, Devos D, Delliaux M, Krystkowiak P, Destée A, Defebvre L. Kjennetegn på apati ved Parkinsons sykdom. Mov Disord. 2007;22(6):778-84.

Påvirker apati kognitiv funksjon ved Parkinsons sykdom?

Dr. Lou

Det er utfordrende å studere den uavhengige effekten av apati på kognitiv funksjon fordi apati ofte sameksisterer med kognitiv dysfunksjon (som demens) og depresjon. Apati er mer utbredt hos PD-pasienter med depresjon eller kognitiv svikt. For PD-populasjonen generelt er apati tilstede hos omtrent 40 % av pasientene. Imidlertid er apati bare tilstede hos omtrent 22 % av pasientene som ikke har samtidig depresjon eller kognitiv svikt. Apati er assosiert med lavere MMSE-score (den Brok et al., 2015).

En metaanalytisk studie (D'Iorio et al., 2018) viste at det var en sterk sammenheng mellom «ren apati» (PD-pasienter med apati, men uten depresjon eller demens) og kognitive dysfunksjoner, spesielt underskudd på hukommelse og eksekutive funksjoner. For å minimere de forvirrende effektene av depresjon eller demens på kognitiv status, brukte denne metaanalysen kun åtte studier som ekskluderte PD-pasienter med depresjon eller demens. Studien utforsket de kognitive korrelatene til ren apati, som inkluderte følgende utfall: global kognitiv funksjon, hukommelse, eksekutive funksjoner, prosesseringshastighet/oppmerksomhet/arbeidshukommelse, visuospatiale evner og språk. Resultatene viste en sterk sammenheng mellom «ren apati» og kognitiv dysfunksjon, spesielt med hensyn til underskudd på hukommelse og eksekutiv funksjon, som er relatert til endrede prefronto-subkortikale kretser. Dessverre tok ikke forfatterne opp om PD-pasienter med mild kognitiv svikt (MCI) var inkludert i de åtte studiene som ble brukt i metaanalysen.

Apati i seg selv, uten tilstedeværelse av MCI, påvirker ikke kognitiv ytelse. Costa et al. (2018) viste at i en PD-gruppe uten MCI påvirket ikke alvorlighetsgraden av apati kognitiv ytelse. I en PD-gruppe med MCI korrelerte derimot AES-skårene (Apathy Evaluation Scale) med skårene på eksekutive tester, spesielt i forhold til planlegging og abstrakt resonnering. Disse funnene tyder på at det er en spesifikk sammenheng mellom alvorlighetsgraden av apati og redusert effektivitet i den eksekutive funksjonen hos individer med PD og MCI. Forfatterne tok ikke opp om studiepersonene hadde samtidig depresjon.

Referanser

D'Iorio A, Maggi G, Vitale C, Trojano L, Santangelo G. «Ren apati» og kognitive dysfunksjoner ved Parkinsons sykdom: En metaanalytisk studie. Neurosci Biobehav Rev. 2018;94:1-10.

den Brok MG, van Dalen JW, van Gool WA, Moll van Charante EP, de Bie RM, Richard E. Apati ved Parkinsons sykdom: En systematisk oversikt og metaanalyse. Mov Disord. 2015;30(6):759-69.

Costa A, Peppe A, Zabberoni S et al. Apati hos personer med Parkinsons sykdom assosiert med mild kognitiv svikt. En nevropsykologisk undersøkelse. Neuropsychologia 2018; 118: 4–11.

Hvordan kan vi behandle apati?

Dr. Harlow

For tiden finnes det ingen godkjente behandlinger for apati. Apati har tradisjonelt vært svært vanskelig å behandle hos pasienter med Parkinsons sykdom (PS). Imidlertid var apati en av de fire viktigste faktorene for helserelatert livskvalitet i en nylig studie av Skorvanek et al. Det har også vist seg å forårsake større svekkelse i pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter, og større omsorgsbyrde (se Leiknes et al., 2010, og Leroi et al., 2012). Dette indikerer at behandling for apati kan føre til forbedring av livskvaliteten for både pasienten og omsorgspersonen.

Randomiserte kliniske studier (RCT-er) viser at dopaminerge midler og kolinesterasehemmere kan forbedre apati ved Parkinsons sykdom. I flere RCT-er forbedret dopaminagonisten rotigotin apati, piribedil, en D2- og D3-reseptoragonist, forbedret apatien utviklet etter dyp hjernestimulering, og metylfenidat, en dopamin- og noradrenalinreopptakshemmer, forbedret også apati. Rivastigmin, en acetylkolinesterasehemmer, som også ble testet i RCT-er, forbedret apati ved Parkinsons sykdom (Liu et al., 2019). 

Behandling av pasienter med apati og samtidig depresjon krever spesiell oppmerksomhet. Apati kan være assosiert med depresjon, og behandling av den tilhørende tilstanden kan noen ganger bidra til å forbedre apatien. Det finnes bevis som tyder på at pasienter kan ha mer apati når depresjon behandles med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) (Zahondne et al., 2012), noe som muligens indikerer at behandling med et mer aktiverende antidepressivum som venlafaksin eller bupropion kan gi større effekt. 

Det har også vært en viss vurdering av at behandlingen kan variere avhengig av undertypene av apati. Tre undertyper av apati har blitt foreslått: emosjonell-affektiv (motivasjon), kognitiv (planlegging) og autoaktivering (initiering) (se Levy og Dubois). For pasienter med både den emosjonell-affektive og autoaktiveringsundertypen kan behandling med dopaminerge midler gi større nytte. For den kognitive undertypen kan acetylkolinesterasehemmere gi større nytte (Pagonabarraga et al., 2015). 

En bedre utforming av kliniske studier med en felles, validert skala for apati er nødvendig for å vurdere apatibehandlinger i fremtiden. Et av hovedproblemene i tidligere RCT-studier var at forskjellige skalaer ble brukt for å måle apati (Liu et al., 2019). Selv om det er behov for ytterligere studier, kan man absolutt vurdere å behandle apati ved Parkinsons sykdom med et dopaminerg middel eller en acetylkolinesterasehemmer i passende kliniske settinger. Hos pasienter med depresjon som bruker SSRI-er, kan det være berettiget å bytte til en annen klasse antidepressiva.

Referanser

M. Skorvanek, P. Martinez-Martin, N. Kovacs. I. Zezula, M. Rodrigues-Violante, JC Corvol mfl., Forholdet mellom MDA-UPDS og livskvalitet: en stor multisenterstudie med 3206 pasienter, Park. Relat. Disord. 2018;52: 83–89.

Leiknes I, Tysnes OB, Aarsland D, Larsen JP. Pleiepersonells ubehag forbundet med nevropsykiatriske problemer hos pasienter med tidlig Parkinsons sykdom: den norske ParkWest-studien, Acta Neurol. Scan. 2010; 122 (6): 418–424.

I. Leroi, V. Harbishettar, M. Andrews, K. McDonald, EJ Byrne, A. Burns, Pårørendebelastning ved apati og impulskontrollforstyrrelser ved Parkinsons sykdom, Int. J. Geriatr. Psychiatr. 2012;27(2):160–166

J. Liu, CA Cooper, D. Weintraub, N. Dahodwala, Farmakologisk behandling av apati ved Lewy-kroppslidelser: En systematisk oversikt, Park. Relat. Disord. 2019;60 (mars):14–24

LB Zahondne, O. Bernal-Pacheco, D. Bowers, H. Ward, G. Oyama, N. Limotai mfl. Alle, Er selektive serotoninreopptakshemmere assosiert med større apati ved Parkinsons sykdom? J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2012;24 (3):326-330

R. Levy, B. Dubois, Apati og den funksjonelle anatomien til kretsene mellom prefrontal cortex og basalgangliene, Cerebr. Cortex 2006;16 (7): 916–928

J. Pagonabarraga, J. Kulisevsky, AP Strafella, P. Krack, Apati ved Parkinsons sykdom: kliniske trekk, nevrale substrater, diagnose og behandling, Lancet Neurol. 2015;14 (5):518-531